סדרת דיסטוניה: הנוף הגנטי של דיסטוניה

ברוכה הבאה, קרולין.

[00:00:30] פרופ' קרולין סו: תודה רבה, פרנצ'סקה. כיף להיות כאן.

[00:00:32] ד"ר פרנצ'סקה מורגנטה: אז במהלך 20 השנים האחרונות, הושגה התקדמות משמעותית בהבנת הגנטיקה של דיסטוניה. האם תוכל לספר לנו את אבני הדרך העיקריות במסע הגנטי הזה?

[00:00:46] פרופ' קרולין סו: ובכן, אני חושב שזה הכל עניין של גילוי גנטי של הגנים האלה. באמת, במהלך העשורים האחרונים גילינו הרבה גנים שהיו הגורם לדיסטוניה. והם סיפקו לא רק שיפורים בטיפול הקליני שלנו בחולים, [00:01:00] אלא גם הבנה מכניסטית של הפרעה זו כקבוצה של הפרעות תנועה.

[00:01:05] ד"ר פרנצ'סקה מורגנטה: אז בואו נתחיל מהראשון, torsinA, שנקרא בעבר DYT1. האם תרצה לתאר לנו את הפנוטיפ העיקרי?

[00:01:14] פרופ' קרולין סו: ובכן, בדרך כלל מדובר בדיסטוניה מוקדמת, אבל למען האמת יש לה שונות פנוטיפית משמעותית. אז אתם יודעים, אפשר להציג דיסטוניה מוקדמת או בדרך כלל ביד, אבל אז היא יכולה להתפשט באופן כללי לגפיים נוספות וכמובן לכלול את השרירים עצמם.

וכך זה יכול להפוך למדי כללי בטווח הארוך. כמובן שזה יכול להישאר מאוד מוקדי אצל חלק מהמטופלים. ובתוך משפחות, זה יכול להשתנות בין בני משפחה. אז כלל אחד הוא שאם רואים אדם עם דיסטוניה, אז תמיד צריך לבדוק DYT1 או טורסין A ככלל. וזה מאוד, מאוד קל לבדוק את זה גם.

[00:01:56] ד"ר פרנצ'סקה מורגנטה: וגנים נוספים שנרצה להזכיר ב[00:02:00] אבן דרך זו עבור דיסטוניה. האם תוכל להזכיר אותם בפנינו? לדוגמה, גן נוסף שייצג אבן דרך משמעותית בהבנת הדיסטוניה הוא THAP1, DYT6. האם לדעתך ניתן להבחין בפנוטיפ של DYT6, THAP1, על ידי אחד מ-DYT1 torsinA? 

[00:02:20] פרופ' קרולין סו: כן, בהחלט. הפנוטיפים יכולים להיות די נפרדים. אז למרבה המזל, עם THAP1 יש בדרך כלל מעורבות גדולה יותר של פלג הגוף העליון. ולכן בדרך כלל זה משפיע על שרירי הפה וההליכה נשמרת. אז סוגים שונים אלה של פנוטיפים יכולים להצביע על איזה סוג של דיסטוניה והסיבה הגנטית לדיסטוניות אלו יש לחקור במסגרת קלינית.

[00:02:43] ד"ר פרנצ'סקה מורגנטה: אז עם כל זה, עם כל התקשורת הזו סביב גנים שהתגלו, אני תוהה האם ומתי עלינו לבקש את הבדיקה הגנטית אצל ילד ומבוגר עם דיסטוניה.

[00:02:55] פרופ' קרולין סו: זו שאלה מצוינת, כי אני חושב שאם המטופל מגיע לרופא [00:03:00], אז בדרך כלל באחריותנו למצוא תשובה. המפתח לכך הוא האבחון, ובדיקות גנטיות באמת מגיעות ללב הבעיה. אז אני מרגיש שאם מישהו מגיע עם דיסטוניה, אז זה תפקידו של הרופא לשקול באמת האם צורה גנטית מתבטאת. וזה יכול להיות מועיל לא רק כדי ליידע את הטיפולים, אלא גם כדי ליידע את המשפחה לגבי הסיכונים להופעה. אז כבר דיברנו על DYT1, או טורסין A, ו-THAP1 שהוא DYT6. בעיקרון, אם מטופלים אלה היו מציגים את הפנוטיפים הקליניים, אז נוכל להמשיך בבדיקות גנטיות עם ההופעה. להעריך את הסיכון שלמטופל שיהיה בן משפחה עם המחלה הזו מכיוון שיש לו תכונות העברה אוטוזומליות דומיננטיות. ואז גם לחשוב על אפשרויות התגובה לטיפול. זה משפיע על האופן שבו ניתן לטפל רפואית בחולה עם מצב זה.

אז מתי כדאי לשקול בדיקה גנטית? אני חושב שבזמן שהמטופל מגיע, בין אם מוצאים תשובה, בדיקה גנטית חיובית זה סיפור אחר, כי למרבה הצער לא זיהינו בפועל את כל הגנים שגורמים לדיסטוניה בשלב זה.

למרות שישנם גנים רבים, רבים יותר שמתגלים עקב ההתקדמות בריצוף הגנום.

[00:04:15] ד"ר פרנצ'סקה מורגנטה: כן. הזכרת את ריצוף הגנום המתקדם הזה, אבל אני חושב שאנחנו צריכים גם להדגיש שלצערנו גישה לבדיקות גנטיות מתקדמות אינה אפשרית בכל המדינות. יש פער עצום בין, למשל, אירופה וצפון אמריקה ואוסטרליה לשאר העולם.

אז אם אנחנו צריכים לשקול את היסודות של בדיקות גנטיות בתסמונת דיסטוניה, לאילו גנים, לפי שכיחות, בתסמונת דיסטוניה, באמת צריכה להיות לנו גישה?

[00:04:45] פרופ' קרולין סו: כן. זו שוב שאלה רלוונטית מאוד, פרנצ'סקה. את יודעת, בדיקות גנטיות, שאינן זמינות באופן שוויוני ברחבי העולם, הן בעיה אמיתית. כמובן, במדינות שבהן הן זמינות, זוהי תוספת חשובה מאוד לכלים שיש לנו [00:05:00] בערכת הכלים הקלינית שלנו לאבחון חולים.

אבל בסופו של דבר, אם הבדיקה הגנטית אינה זמינה, וזה יכול להיות באמצעות מעבדת שירות קלינית או אפילו באמצעות תוכנית מחקר, אזי באחריותו של הקלינאי לעשות כמיטב יכולתו מבחינת קבלת שיקול דעת קליני, שעשוי להיות מוכוון על ידי הפנוטיפ של המטופל, כדי לראות האם ניתן לקבל את תוכנית הטיפול הטובה ביותר הזמינה למטופל בהיעדר או בנוכחות אבחנה גנטית.

אז, למרבה הצער, אנחנו לא יכולים לפתור את כל בעיות העולם ולהפוך בדיקות גנטיות לזמינות בכל מקום. למרות זאת, אנחנו יכולים לנסות ולעבוד יחד כדי לאפשר גישה לבדיקות גנטיות עבור המטופלים שלנו ברחבי העולם.

[00:05:39] ד"ר פרנצ'סקה מורגנטה: אז הזכרת פעמים רבות את השונות של פנוטיפים, אותו גן עם פנוטיפים שונים בתוך משפחות, וגם בין משפחות שונות. איך זה קורה, מה המחיר של השונות הזו? האם תוכל לספק השערה כלשהי לשאלה הלא פתורה הזו?

[00:05:59] פרופ' קרולין סו: בטח. [00:06:00] פרנצ'סקה, שאלה גדולה כרגיל. אז תודה. תראי, אני חושבת שהבנת השונות ידועה. כמה מנגנונים ידועים. כמובן, יכולים להיות גורמים גנטיים, בדרך כלל ב-DYT1 torsinA. ויש מנגנונים שאנחנו לא יודעים, שהם רק היפותטיים כרגע, אבל הם יכולים לכלול לא רק מנגנונים גנטיים, אלא גם השפעות סביבתיות. אז גורמים מזרזים, למשל, ב-ATP13A2 למשל, שבהם דיסטוניה מתפתחת במהירות יכולה להתרחש, בדרך כלל מזרזת על ידי אירוע אקוטי כלשהו. ולכן אנחנו יודעים שסוגים אלה של גורמים מזרזים יכולים להוביל למוות או להופעה חריפה או פתאומית של תסמינים וסימנים קליניים של מישהו.

אז גם אלה יכולים לתרום לשינוי המהלך הקליני. וכמובן שבתוך משפחות אנו יודעים שהמהלך הקליני של אפילו צורות מוכרות של דיסטוניה יכול להיות משתנה. ואני מניח שאנחנו פשוט לא יודעים את כל התשובות עדיין.

וזה כפוף למאמצי מחקר גדולים [00:07:00], שאני מעודד את כולם לנסות ולהרהר בהם או לבצע אותם.

[00:07:04] ד"ר פרנצ'סקה מורגנטה: אז זו הערה רלוונטית מאוד לגבי תפקיד הסביבה. יש לנו מספר מחקרים על האפידמיולוגיה של דיסטוניה, גורם הסיכון לדיסטוניה, אצל אנשים עם דיסטוניה ספוראדית, ואני חושב שההערה שלך גורמת לתחום שלנו לשלב קבוצה גדולה כזו ולחקור גורמים גנטיים מווסתים בקבוצה זו בגלל שהסביבה ממלאת תפקיד גדול.

ואולי בעתיד נוכל לייעץ לאנשים שיש להם וריאנטים גנטיים מסוימים באורח חייהם על מנת למנוע או לשנות את המהלך הקליני של דיסטוניה.

[00:07:40] פרופ' קרולין סו: בהחלט. כן. כלומר, שיתוף פעולה עולמי, אני חושב שעם מחלות נדירות מסוג זה הוא חיוני לקידום מהיר של ההבנה של ההפרעות הללו. ושוב, אם נוכל לשתף פעולה, לבנות קבוצות גדולות מספיק כדי שנוכל להעצים כראוי מחקרים כדי למצוא את המעכבים הגנטיים הללו או אפילו המעכבים הסביבתיים [00:08:00], אז אני חושב שזה יעזור לקדם את הטיפול בחולים שלנו.

[00:08:05] ד"ר פרנצ'סקה מורגנטה: אז אחרון חביב, גנים רבים וכל אחד מהם מעורב במנגנונים שונים. אז האם לדעתכם, עכשיו בשנת 2023, נוכל לפחות לסכם מנגנון בסיסי כלשהו הקשור לגנים המעורבים בתסמונות דיסטוניות שונות? 

[00:08:26] פרופ' קרולין סו: הלוואי שזה היה כך, פרנצ'סקה. אני חושבת שאנחנו מקבלים יותר ויותר מידע על מה תורם לדיסטוניה ומדוע התאים מתפקדים. ולא רק זה, מיקום התאים שאינם מתפקדים כראוי, אלא שכמו במחלות ניווניות רבות, ישנן דרכים רבות להיכנס למסלול ניווני זה, אשר לאחר מכן נכנסות למסלול ניווני משותף סופי שמוביל לתפקוד לקוי של תאי המוח או חלקי המוח שנפגעים מדיסטוניה.

אז, זה מדבר על שני דברים. ראשית, שזהו תהליך מכניסטי מורכב [00:09:00] שמתרחש ועומד בבסיס הדיסטוניה בכללותה. ושנית, זה נותן לנו תקווה וצורך, למעשה, לפתח טיפולים ספציפיים לשורש הגורם לתסמונות דיסטוניות.

אנחנו כבר יודעים שכמה צורות של דיסטוניה מגיבות לגירוי מוחי עמוק, למשל, או לסוגים שונים של טיפולים. ואנחנו יודעים ש, למשל, דיסטוניה של מיקלון, שיכולה להגיב לאלכוהול, למשל, או לחלק מהבנזודיאזפינים באופן ספציפי יותר.

אבל אחרים עמידים יותר לצורות טיפול אלו. כך שזה נותן לנו תובנות שאבחון מדויק. אבל אני מקווה שעם אבחון גנטי כאחד הצעדים הראשונים, זה הכרחי לרפואה מדויקת או מדויקת עבור חולים עם דיסטוניה. ולמרבה הצער, כל המנגנונים הללו מובילים לפנוטיפ משותף סופי, שאנו רואים קלינית.

[00:09:52] ד"ר פרנצ'סקה מורגנטה: ובכן, אני חושב שההתקדמות העיקרית בתחום שלנו קשורה לדיסטוניה גנטית, במיוחד בחמש, שש השנים האחרונות [00:10:00], ואני מאוד בטוח שכאשר נחזור על הפודקאסט הזה בעוד חמש שנים, קרולין סו תוכל לספר לנו יותר ואולי נהיה בדרך הנכונה לספק את הרפואה המדויקת בדיסטוניה המבוססת על ידע על פנוטיפ גנטי, אבל גם על ידע על אורח חיים וסביבה המאפשרים לפנוטיפים האלה להתבטא.

אז היה לנו תענוג גדול לארח את פרופסור קרולין סו וזהו סוף הפודקאסט שלנו.

[00:10:31] פרופ' קרולין סו: תודה פרנצ'סקה, היה תענוג לשוחח איתך על הנושא הזה. תודה רבה. [00:11:00]