RAB32מחלת פרקינסון הקשורה ל-MDSGene: פנוטיפינג עמוק, סקירת ספרות MDSGene ויישום קריטריוני SynNeurGe

---

גילוי הווריאנט הפתוגני האוטוזומלי הדומיננטי p.Ser71Arg ב- RAB32 הגן מייצג צורה מונוגנית חדשה של מחלת פרקינסון (PD). מבחינה פונקציונלית, וריאנט זה מוביל להפעלה יתר של LRRK2, מנגנון המשותף לגן PD מונוגני מבוסס אחר, ובכך מקשר את PARK-RAB32 למסלול מולקולרי ידוע הרלוונטי למחלה.

עבודתנו משלבת סקירת ספרות שיטתית המבוססת על MDSGene עם פנוטיפיזציה קלינית וביולוגית מעמיקה של 11 חולים ואדם פרודרומלי אחד עם PARK-RAB32, המספק את האפיון המקיף ביותר של צורה גנטית זו עד כה.

בקרב 83 אנשים בסך הכל (כולל 72 חולים שדווחו בעבר), PARK-RAB32 מתבטא כפרקינסון טיפוסי קלינית עם תגובה טובה לטיפול דופמינרגי. הגיל החציוני בתחילת המחלה היה 54 שנים (איי-קווריום 46-61), עם טווח רחב של 31 עד 82 שנים, בעוד ש-26% מהחולים דיווחו על היסטוריה משפחתית שלילית, דבר המצביע על ביטוי משתנה וחדירה מופחתת.

לאנשים שאופיינו גנטית היה פלוטיפ מייסדים משותף, בעיקר ממוצא (דרום) אירופי או צפון אפריקאי.

בתוך קבוצת המחקר עם פנוטיפ עמוק, חומרת המחלה לאחר חציון משך מחלה של 11 שנים באה לידי ביטוי בציון MDS-UPDRS III ממוצע של 38.5 ± 21.8 נקודות. ראוי לציין כי מחקר זה מגלה נטל משמעותי של תסמינים לא מוטוריים באמצעות בדיקות ממוקדות, דבר המדגיש את חשיבות ההערכה השיטתית. תפקוד לקוי של המחלה אוטונומית נכח בכל החולים; היפוסמיה ב-10/11; דיכאון ב-8/11; והפרעות שינה ב-10/11 נבדקים.

פגיעה קוגניטיבית השפיעה על כשליש מכלל מקרי ה-PARK שדווחו.RAB32 חולים (ציון MoCA ממוצע: 23.2 נקודות), שיעור דומה לזה שנצפה בגנים אחרים של PD אוטוזומלי דומיננטי.

מבחינה ביולוגית, מחקר זה מספק את הראיות הראשונות לפתולוגיה של α-סינוקלאין מקופל בצורה שגויה ב-PARK-RAB32 באמצעות מבחני הגברת זרעים מבוססי נוזל מוחי שדרתי (SAA), שהיו חיוביים ב-2 מתוך 2 חולי PD אך שליליים אצל האדם הפרודומלי ללא היפוסמיה. יחד עם הדמיית DaTSCAN חריגה (זמינה עבור שבעה חולים) ונוכחות של וריאנט גנטי פתוגני, PARK-RAB32 ניתן לסווג לפי הקריטריונים הביולוגיים של SynNeurGe, כ-S⁺ (עדות לסינוקליינופתיה), N⁺ (ניוון עצבי המבוסס על הדמיה), G_P⁺ (נטייה גנטית חזקה), ו-C⁺ (תמונה קלינית עולה בקנה אחד עם פרקינסון).

יחד, ממצאים אלה מדגישים את PARK-RAB32 כצורה אופיינית קלינית של מחלת פרקינסון עם גיל התחלה נמוך יותר, מדגישים את החשיבות של פנוטיפינג עמוק שיטתי ודיווח במחלת פרקינסון מונוגנית, ועשויים לפתוח את הדלת לאסטרטגיות טיפוליות עתידיות המכוונות למסלול LRRK2.

קרא את העיתון