טיפולי אטקסיה: מה עובד, מה חדש ומה הלאה

---

הקונגרס הפאן-אמריקאי למחלת פרקינסון והפרעות תנועה ביוסטון, טקסס, ארה"ב, כלל מושב מליאה שהוקדש לטיפולים באטקסיה. מושב זה תוכנן במקור על ידי מריו קורנג'ו-אוליבס (פרו) ונוהל על ידי אורלנדו ברסוטיני (ברזיל) ומאלקו רוסי (ארגנטינה). המושב סיפק סקירה כללית ועדכונים על הטיפולים הנמצאים כיום בשימוש, טיפולים חדשים וטיפולים עתידיים, כולל טיפולים גנטיים.

מה עובד באטקסיה? אופטימיזציה של הטיפול כיום

בהרצאה "מה עובד באטקסיה? אופטימיזציה של הטיפול כיום", חוסה לואיז פדרוסו (ברזיל) סיפק סקירה כללית של המצב הנוכחי של טיפול באטקסיה, תוך בחינת טיפולים מוכחים וניסיון אישי. אטקסיות נותרות בין ההפרעות המתסכלות ביותר מבחינה טיפולית בנוירולוגיה. מאות ניסויים, אך מעט מאוד שיפורים יעילים נצפו בחולים עם אטקסיות ניוונית.

בהתחשב בכך, שלוש נקודות עיקריות הן הכרחיות בהתחשב בטיפול באטקסיות:

מהם הטיפולים המבוססים על ראיות; תועלת סימפטומטית לעומת שינוי מחלה; מהן המטרות הטיפוליות הריאליות.

במצגת זו, מוצעות שלוש רמות טיפוליות: טיפול סימפטומטי (שיפור הליכה, דיבור, רעד, שיווי משקל; לא משנה את מהלך המחלה); טיפול משנה מחלה (מאט את התקדמות המחלה; משמר את הרשת הצֶבֶרְבּוֹרלית); וטיפול ספציפי לאטיולוגיה (אפשרי רק במיעוט של אטקסיה).

טיפול ספציפי לאטיולוגיה ואטקסיות הניתנות לטיפול כוללות: אבטליפופרוטאינמיה (תוספת של ויטמין E ו-A); אטקסיה עם חסר בוויטמין E: תוספת של ויטמין E; קסנטומטוזיס צ'ברוטיניני (CTX): חומצה כנודאוקסיכולית (CDCA); חסר ב-CoQ10: תוספת של CoQ10; חסר ב-GLUT1: דיאטה קטוגנית; מחלת רפסום: דיאטה דלת חומצה פיטנית ועשירה בקלוריות; NPC: מיגלוסטט; אטקסיה אפיזודית: אצטזולאמיד; אטקסיות משניות: חסר בוויטמין / אטקסיה אוטואימונית (למשל, אנטי-GAD).

תופעות שאינן קשורות לצרבלום שכיחות בחולים עם אטקסיות ניוונית. לכן, טיפול סימפטומטי כללי עשוי לכלול: אמנטדין לטיפול בעייפות (SCA3 ו-SCAs אחרים); בקלופן/טיזנידין/בוטולינום טוקסין לטיפול בספסטיות; אטקסיות ספסטיות (SCAs / SPG / ARSACS); לבודופה לטיפול בפרקינסון (SCA3 / SCAs / RFC1 / MAS-C); טריהקסיפנידיל לטיפול בדיסטוניה (SCA3 / SCAs אחרים); קלונאזפאם ומלטונין לטיפול ב-RBD (SCA3 / MAS-C); ציקלובנזפרין, קרבמזפין וגאבאפנטין לטיפול בהתכווצויות וכאבים (SCA3).

שיקום הודגש כטיפול רלוונטי, וישנן עדויות לכך שבדרך כלל יעיל לשיפור תסמינים בחולים עם אטקסיה צרבלרית. אימון ספציפי הוא חובה עבור חולים עם אטקסיה צרבלרית, ויש להתמקד בהליכה, פרופריוספציה, שיווי משקל, קואורדינציה, שליטה יציבה, יציבות גוף, כוח והתנגדות, אימון פונקציונלי ספציפי למשימה וטיפולי תקשורת. למרות תוצאות חיוביות, אין ראיות ברורות לכך ששיקום עשוי לשנות את ההיסטוריה הטבעית של התהליך הנוירודגנרטיבי.

טיפולים אחרים כגון גירוי מוחי לא פולשני נדונו גם הם, כגון תהודה מגנטית טרנסגולטורית (TMS). הנקודות החיוביות כוללות: רציונל נוירופיזיולוגי חזק, בטיחות, אי-פולשנות, סינרגיה פוטנציאלית עם שיקום, אותות מוקדמים לתועלת סימפטומטית; והחסרונות כוללים ראיות באיכות נמוכה, הטרוגניות, חוסר עקביות בפרוטוקול/תוצאה, עמידות ויעילות כלכלית לא ודאית. לסיכום, ראיות דלות הוכיחו תוצאות יעילות עם TMS באטקסיה צרבלרית.

מה חדש בטיפולי אטקסיה

בהרצאה "מה חדש בטיפולי אטקסיה", סרחיו רודריגז-קירוגה (ארגנטינה) הסביר כי מבחינה היסטורית, טיפול תרופתי באטקסיות תורשתיות הוגבל במידה רבה לגישות סימפטומטיות. כיום, לעומת זאת, אנו נכנסים לעידן מורכב יותר ואופטימי בזהירות, שכן ההתקדמות האחרונה מצביעה על שינוי משמעותי בנוף הטיפולים (אריילו, 2025). הדוגמאות הבאות ממחישות מעבר זה.

טרורילוזול, המכוון לאקסיטוטוקסיות בתיווך גלוטמט, הוערך על פני מספר תת-סוגים של SCA במחקר בשלב מאוחר (NCT03701399) שלא השיג את נקודת הסיום העיקרית שלו; ניתוחים גישוש הציעו תועלת פוטנציאלית ב-SCA3, והשוואות עם קבוצות היסטוריה טבעית תואמות הצביעו על התקדמות איטית יותר. יש צורך במחקרים פרוספקטיביים נוספים כדי להגדיר את תפקידו הקליני.

אטקסיה של פרידרייך (FA, ATX-FXN) מציעה דוגמה נוספת להתקדמות המשמעותית שהושגה בעשור האחרון במחקר אטקסיה. אבני דרך מרכזיות הושגו בהבהרת הפתופיזיולוגיה של המחלה, זיהוי מטרות טיפוליות ואפיון ההיסטוריה הטבעית של ההפרעה. Vatiquinone, המכוון למסלולי עקה חמצונית, הוערך במחקר MOVE-FA (NCT04577352). עם זאת, הניסוי המרכזי לא עמד בנקודות הסיום העיקריות שלו ליעילות. אמנם מנקודת מבט מכניסטית, אך יידרשו מחקרים נוספים כדי להגדיר טוב יותר את התועלת הקלינית שלו. בהתבסס על התקדמות מדעית זו, אומבלוקסולון התגלה כטיפול הספציפי הראשון למחלה עבור FA, ומסמן צעד חשוב קדימה בתחום (Indelicato, 2025). בהתבסס על תוצאות ניסוי MOXIe (Lynch, 2021) וניתוחים פתוחים וארוכי טווח (Lynch, 2024), אומבלוקסולון הדגים שיפור בתפקוד הנוירולוגי בהשוואה לפלצבו לאחר 48 שבועות, כפי שנמדד על ידי mFARS, כאשר נתונים ארוכי טווח מצביעים על תועלת מתמשכת והתקדמות מחלה איטית יותר. ניסיון מהעולם האמיתי מעצב בהדרגה את האופן שבו אנו מפרשים את השפעתו הקלינית ומשלבים אותה בשגרה. עם זאת, המסע הטיפולי ב-FA רחוק מלהיות שלם. מחקר BRAVE המתמשך בחולי ילדים (NCT06953583) מסמן צעד חשוב לקראת הרחבת הטיפול לאוכלוסיות צעירות יותר והבנה טובה יותר של תוצאות ארוכות טווח. חשוב לציין כי הגישה והיישום משתנים באופן משמעותי בין אזורים. באמריקה הלטינית, הניסיון עם אומבלוקסולון רק מתחיל, שכן אישור ניתן במספר מוגבל של מדינות. למידה מאזורים בעלי ניסיון קליני רחב יותר תהיה חיונית כדי לייעל את שילובו בטיפול שגרתי.

טיפולי אטקסיה מתפתחים בבירור. ההתקדמות הנדונה משקפת תחום בתקופת מעבר, שבו אסטרטגיות מונחות-מנגנון וניסויים בשלבים מאוחרים מתחילים לעצב מחדש את הפרקטיקה הקלינית. בעוד שנותרו אתגרים חשובים, התחום מתקדם בבירור.

מה הלאה בטיפולי אטקסיה

בהרצאה "מה הלאה בטיפולי אטקסיה", כריסטופר סטיבן (ארה"ב) הכיר בכך שאנו נמצאים כעת בעידן של טיפולים גנטיים להפרעות תנועה גנטיות (Vázquez-Mojena, 2021; Sartorelli, 2025). זהו זמן מרגש מאוד, במיוחד לאור העובדה שבמצבים נוירולוגיים אחרים, כמו ניוון שרירים בעמוד השדרה, נרשמו הצלחות ניכרות. עם זאת, טיפולים גנטיים באטקסיות היו מאתגרים יותר. הרציונל לשימוש בטכנולוגיה זו באטקסיות גנטיות כולל התייחסות לשורש ההפרעות הללו והצלחה פרה-קלינית, באמצעות מודלים חזקים של בעלי חיים באטקסיות FA וב-SCA. באטקסיות רבות נעשה שימוש בגישות השתקת גנים, ואילו באטקסיות FA זה כרוך באסטרטגיות להגברת גנים.

נדונו טיפולים גנטיים הרלוונטיים לאטקסיות, כולל:

1. אוליגונוקלאוטידים אנטי-סנס (ASOs), שבהם DNA או RNA סינתטיים מתכלים עם mRNA או מיקרו-RNA ומונעים ייצור חלבונים רעילים, ודורשים מתן חוזר; 2. וקטורים הקשורים לאדנווירוס (AAV), שבהם AAV מעבירים גנים טיפוליים לתא, באופן קבוע, הדורש מתן יחיד; 3. הפרעה ל-RNA (RNAi), שבה רצפים גנטיים קטנים משתיקים גנים מסוימים, מונעים מהם לייצר חלבון מזיק, ודורשים מתן חוזר; 4. עריכת גנים ב-CRISPR, שבה גני מטרה עוברים שינוי ישיר, שגם היא קבועה.

הושוו היתרונות והחסרונות של צורות אלו של ריפוי גנטי עבור אטקסיות. בעיה היא שטיפולים אלו נוטים לדרוש מתן פולשני כדי להעביר את הטיפול לאזורים הנכונים במוח ובמערכת העצבים המרכזית, ולעתים קרובות כוללים זריקות לאתרים מרובים, כולל זריקות תוך-פרנכימליות (מוח/מוח קטן), תוך-מוחיות, ציסטרנליות ותוך-תקליות מותניות, או שילוב של אלה, מה שמהווה סיכון הכרוני בהליכים אלו.

ההרצאה כללה גם מקרים מוצלחים של טיפול AAV בתינוקות עם אטקסיות מטבוליות נדירות גנגליוזידוזיס GM2 (Eichler, 2025) ומחלת קנוואן (Corti, 2023). במקרים אלה, תינוקות הצליחו לחיות זמן רב יותר ועם פחות פגיעה מוטורית, ולמעשה מגיעים לאבני דרך במצבים הרסניים אלה. עם זאת, הייתה פחות הצלחה כאשר נוסו אצל ילדים גדולים יותר, אשר הוגבלה גם על ידי תופעות לוואי (למשל, דיסטוניה בגנגליוזידוזיס GM נעורים). הוזכר ניסוי ASO במחלת אלכסנדר (NCT04849741), עם תוצאות מעודדות. כמו כן נדונו ניסויים קליניים נוכחיים בריפוי גנטי. ישנם ניסויי ASO שוטפים באטקסיות ספינוצרבלריות, למרות שהייתה דאגה לאחר שניסוי ASO עם טומינרסן במחלת הנטינגטון הביא להחמרת התסמינים, מה שהוביל להפסקת ניסוי ב-SCA3 בשנת 2023. בנוסף, נדונו ניסויי AAV ב-FA, כולל נתונים ראשוניים מעודדים בניסוי לקרדיומיופתיה של FA (NCT05445323), שהראה שיפור בביטוי פראטקסין לבבי ובאינדקס מסת חדר שמאל.

לבסוף, האפשרות של רפואה מותאמת אישית, עם N מתוך 1 ניסויים, הופכת נפוצה יותר ויותר (Dies, 2026). עם זאת, עלינו להיות מודעים לכך שאנו נמצאים בשלבים המוקדמים של השימוש בטכנולוגיות פוטנציאליות אלו, אשר עדיין טומנות בחובן סיכון רב; אך הדבר ישתפר עם הזמן, באופן אידיאלי בסופו של דבר יביא לתרופות או טיפולים יעילים ביותר. אך יהיו מספר ניסויים ואתגרים להתגבר עליהם לפני שנגיע לשם.

המושב הסתיים בדיון מרתק עם הקהל, שמשקף את העניין והציפיות הגוברות סביב טיפולי אטקסיה. המשתתפים העלו מספר שאלות מעוררות מחשבה בנוגע לשימוש הנוכחי בטיפולים מתפתחים, פיתוח גישות מבוססות גנים והאתגרים בתרגום התקדמויות אלו לפרקטיקה קלינית. תשומת לב מיוחדת ניתנה למכשולים באמריקה הלטינית, כולל גישה מוגבלת לבדיקות גנטיות, עיכובים באבחון, הבדלים רגולטוריים וזמינות לא אחידה של טיפולים שאושרו לאחרונה. דיונים אלה הדגישו את החשיבות של שיתוף פעולה בינלאומי, שיתוף ידע ובניית יכולות אזוריות על מנת להבטיח שניתן יהיה ליישם התקדמות בטיפולי אטקסיה באופן שוויוני במסגרות בריאות שונות.

חילופי הדברים הערים הדגישו הן את ההתרגשות והן את הזהירות המאפיינות את הרגע הנוכחי במחקר האטקסיה, שכן התחום ממשיך לנוע לעבר טיפולים יעילים ונגישים יותר.

 

הפניות

Ariello L, Rastall D, Rosenthal L. טיפול באטקסיות צרבלריות ניווניות ראשוניות של מבוגרים. נוירותרפיה. 11 בדצמבר 2025:e00805

קורטי מ', בירן ב', גסלר ד', ואחרים. ריפוי גנטי בתיווך וירוסים הקשורים לאדנו אצל חולה עם מחלת קנוואן באמצעות דרכי מתן כפולות ואפנון חיסוני. Mol Ther Methods Clin Dev. 2023 יוני 19:30:303-314.

דייס ק., יו ט., צ'מברלין נ. ואחרים. תפקידם של מרכזים רפואיים אקדמיים בפיתוח טיפולי ניסיוני מותאם אישית: שיקולים מרכזיים. נוירולוגיה. 10 בפברואר 2026;106(3):e214610

Eichler F, Cataltepe O, Daci R, et al. טיפול גנטי כפול-וקטורי rAAVrh8 עבור גנגליוזידוזיס GM2: ניסוי שלב 1/2. Nat Med. ספטמבר 2025;31(9):2927-2935.

Indelicato E, Delatycki M, Farmer J, et al. פרספקטיבה עולמית על התקדמות המחקר ואתגרים עתידיים באטקסיה של פרידרייך. Nat Rev Neurol. 2025 אפריל;21(4):204-215.

לינץ' ד', צ'ין מ', דלאטיצקי מ', ואחרים. בטיחות ויעילות של אומבלוקסולון באטקסיה של פרידרייך (מחקר MOXIe). אן נוירול. פברואר 2021;89(2):212-225.

לינץ' ד', גולדסברי א', רומי ג', ואחרים. השוואה מתאימה של טיפול באומאוולוקסולון באמצעות נטייה לנתוני ההיסטוריה הטבעית של אטקסיה של פרידרייך. Ann Clin Transl Neurol. ינואר 2024;11(1):4-16.

Sartorelli J, Ng J, Rahim A, et al. טיפולים גנטיים להפרעות תנועה - מצב נוכחי. J Neurol. 22 בפברואר 2025;272(3):220.

Vázquez-Mojena Y, León-Arcia K, González-Zaldivar Y, et al. תרפיה גנטית לאטקסיות ספינו-מוחיות של פוליגלוטמין: התקדמות, אתגרים ונקודות מבט. Mov Disord. 2021 Dec;36(12):2731-2744.