סדרת אטקסיה: פירוק אטקסיה אידיופטית מאוחרת

ד"ר חוסה לואיז פדרוסו: תודה אורלנדו. תענוג גדול לי להיות כאן ולנסות להסביר את המצב המסקרן הזה שאנו מכנים ILOCA, אטקסיה צרבלרית אידיופטית מאוחרת.

פרופ' אורלנדו ברסוטיני: תודה [00:01:00] וזו השאלה הראשונה שלי. מהי ההגדרה האמיתית של אטקסיה צרבלרית אידיופטית מאוחרת? והאם יש קונצנזוס לגבי גיל הופעת מצב זה?

ד"ר חוסה לואיז פדרוסו: כן. זו שאלה מעניינת מאוד, אבל כדי לענות עליה, אני רוצה לציין כמה חשוב להיות כאן איתך, כי היית המנטור שלי כאן בברזיל והיית הראשון שפיתח ובנה את חלוקת יחידת האטקסיה באוניברסיטה שלנו לפני 20 שנה.

אז יש לנו ניסיון רב יחד בעבודה עם חולים עם אטקסיה. וזהו כבוד עבורי להציג את הפודקאסט הזה עבורכם. ו[00:02:00] בהתייחסות ישירה לשאלתכם. ILOCA הוא מצב מסקרן מכיוון שבמשך זמן רב, במשך שנים או אולי עשורים או אולי מאה שנה, לא ידענו את האתגרים העיקריים של ILOCA.

המונח ILOCA הוא אטקסיה צרבלרית אידיופטית עם התחלה מאוחרת, ואנחנו יודעים שאידיופתית פירושה שאנחנו לא יודעים את הסיבה. בדומה לרעד ראשוני או חיוני. מהי הסיבה לרעד חיוני? משמעות הדבר היא שאנחנו לא יודעים את הסיבה, אך בהתחשב בכל הפיתוח בטכנולוגיות גנטיות לביצוע בדיקות גנטיות ולזיהוי גנים חדשים ומצבים חדשים.

במיוחד עם ריצוף הדור הבא, אנחנו [00:03:00] מסוגלים לזהות סיבה כלשהי ל-ILOCA. ויש כאן בעיה מכיוון שמחברים רבים בדרך כלל שוקלים ILOCA כאשר החולים מתחילים מאוחר, מעל גיל 40. משמעות הדבר היא שהמחלה מתחילה בדרך כלל אחרי גיל 40.

אבל יש לי כמה שיקולים כאן מכיוון שמחלות גנטיות רבות, כמו אטקסיה פרידרייך, ARSACS ו-X שביר, עשויות להופיע עם התחלה מאוחרת לאחר גיל 40. לכן אני מאמין שהמושג ILOCA צריך להיות מטופל עם אטקסיה גרועה ומאוחרת שמתחילה בדרך כלל אחרי גיל 50 ועם אטקסיה צרבלרית גרועה.

אז זו דעתי בהתחשב בכל הקושי לאפיין ולסווג את ILOCA [00:04:00].

פרופ' אורלנדו ברסוטיני: חוסה לואיז, כנראה ש-ILOCA עשויה להיות בעלת סיבות שונות. מהן האטיולוגיות הנפוצות ביותר של אטקסיה צרבלרית אידיופטית מאוחרת?

ד"ר חוסה לואיז פדרוסו: בהתחשב בשש או שבע השנים האחרונות, יש לנו כיום שתי צורות עיקריות של אטקסיה צרבלרית אידיופטית עם התחלה מאוחרת, שנחקרו טוב יותר באמצעות אטיולוגיות גנטיות. וכעת יש לנו שני גנים עיקריים שעשויים לגרום לאטקסיה צרבלרית עם התחלה מאוחרת, שהם RFC1 וגם FGF 14.

פרופ' אורלנדו ברסוטיני: אוקיי. כיצד הדמיה נוירולוגית עשויה לסייע בחקירה אבחנתית של חולים עם אטקסיה צרבלרית הפותחת מאוחר [00:05:00]?

ד"ר חוסה לואיז פדרוסו: כן. בדרך כלל, הדמיה נוירולוגית היא חובה לבדיקת חולים עם אטקסיה צרבלרית מכיוון שעלינו לשלול בעיות מבניות של המוח הקטן כגון גידולים, מומים ואחרים. הנקודה הראשונה היא לשלול מצבים אחרים כגון בעיות מבניות. ושנית, עלינו להבין שבדרך כלל חולים מציגים ניוון צרבלרי.

לדוגמה, אצל חולה עם ILOCA, ללא ניוון צרבלרי, עלינו לחקור, למשל, את אטקסיה של פרידרייך. וכמובן שישנן כמה שרשראות ספציפיות. לדוגמה, חולה עם ARSACS עשוי להציג שרשראות איתות בפונס וחריגות אחרות. לדוגמה, [00:06:00] חולה עם תמורה של X שביר.

ורעד ואטקסיה עשויים להתבטא באנומליה ספציפית עם אות היפר-אינטנסיבי, הגרעין המשונן של המוח הקטן. לכן בדרך כלל אנו משתמשים בהדמיית מוח יותר כדי לשלול סיבה אחרת מאשר במקום לאשר שהמטופל עשוי להציג צורה כלשהי של אטקסיה צרבלרית אידיופטית מאוחרת.

פרופ' אורלנדו ברסוטיני: אוקיי, הבנתי. אם חשדתם בסיבה גנטית, אילו בדיקות גנטיות עלינו להזמין עבור חולים אלה? לדוגמה, בדיקה ספציפית ל-RFC1 או FGF 14 או לאקסום או גנום שלם. מה אתם ממליצים במקרה זה?

ד"ר חוסה לואיז פדרוסו: כן. אני חושב שזו השאלה החשובה ביותר [00:07:00] בראיון הזה, כי אנחנו יודעים שהגנים הנפוצים ביותר הקשורים ל-ILOCA הם RFC1 ו-FGF 14, ואנחנו חייבים לזכור שהגנים האלה קשורים להתרחבות, ובפרט ל-RFC1, שהוא בהתרחבות אינטרונית והם מחלה רצסיבית.

אז ב-RFC1, אנחנו בדרך כלל מבקשים את ה-PCR ארוך הטווח. זה מספיק כדי לבצע בדיקות אבחון ב-RFC1 וגם ב-FGF 14. זהו מצב דומיננטי. זה נקרא גם SCA 27 B. יש כמה הבדלים בין שני המצבים הללו. לדוגמה, RFC1 בדרך כלל מופיע עם נוירופתיה סנסורית הקשורה [00:08:00] לשרשראות רפלקס וסטיבולרי של העין עם היפופונקציה וסטיבולרית או היפורפלקסיה, ול-FGF 14 בדרך כלל יש פנוטיפ פחות חמור והתחלה מאוחרת יותר. בדרך כלל RFC1 שלנו מתחיל בגיל 50 בעוד ש-FGF 14, בסביבות גיל 69, בן 60. FGF 14 דורש אטקסיה צרבלרית מאוחרת יותר, ואטקסיה צרבלרית חלשה יותר. זה לא שכיח, אבל ייתכן נוירופתיה ורפלקס וסטיבולרי בחולים עם FGF 14.

והרמז לאבחון FGF 14 הוא תנודות התסמינים ולפעמים אנו יכולים להבחין בניסטגמוס כלפי מטה. ובהתחשב ב-RfC1, עלינו לזכור ששיעול [00:09:00] נפוץ ביותר בחולים עם מוטציות RFC1. וחשוב לזכור שריצוף אקסומים אינו מעריך התרחבות אינטרוניות.

חשוב לציין שבדרך כלל ריצוף אקסום שלם הוא שלילי. כאשר אנו רואים חולים עם RFC1 ו-FGF14, עלינו לבצע באופן ספציפי את ה-PCR ואת הבדיקה עבור בדיקות הרחבה ספציפיות אלה. וזכרו שיש לנו שני סוגים של ריצוף גנום. יש לנו ריצוף גנום קצר וריצוף גנום ארוך קריאה.

כדי לזהות את ההתרחבות הללו, שבדרך כלל הן התרחבות גבוהות, עלינו לבצע ריצוף גנום ארוך טווח. בעזרת טכניקה זו, נוכל לזהות את ההתרחבות [00:10:00] הללו.

פרופ' אורלנדו ברסוטיני: זוהי שאלה חשובה לדעתי, משום שחולים רבים עם אטקסיה מאוחרת עלולים לסבול מאטרופיה מרובה-מערכות, במיוחד מהצורה המוחית. האם תוכל לדון כיצד להבדיל בין אטרופיה מרובה-מערכות לבין אטקסיה צרבלרית מאוחרת אידיופטית?

ד"ר חוסה לואיז פדרוסו: כן. שאלה טובה מכיוון שאטרופיה של מערכת מרובת מערכות, במיוחד צורה צרבלרית, היא אבחנה מבדלת חשובה עבור ILOCA. מהם ההבדלים העיקריים? ראשית, ההתקדמות בדרך כלל אצל חולים עם MSA מתבטאת בהתקדמות מהירה יותר. ובעוד שחולים עם ILOCA, הקשורים במיוחד לשני הגנים הללו, RFC1 ו-FGF [00:11:00] 14, הם בדרך כלל מתבטאים בהתקדמות איטית.

אז זהו רמז חשוב. ונקודה נוספת היא הדמיית המוח. בדרך כלל בהדמיית מוח, אנו יכולים לראות את סימן לחמניית הצלב החמה ב-MSA ובהפרעות תנועה אחרות כמו רעד ופרקינסון ומאפיינים אחרים, אך בעיקר תפקוד לקוי של מערכת העצבים האוטונומית. כאשר יש לנו תפקוד לקוי של מערכת העצבים האוטונומית, עלינו לחשוב על MSA.

רמז נוסף הוא השינה, מכיוון שהפרעת התנהגות בשינה מסוג REM נפוצה מאוד בסינוקליינופתיה אלפא, כמו MSA, אך היא אינה שכיחה ב-ILOCA.

פרופ' אורלנדו ברסוטיני: כבר הזכרת את הגנים RFC1 ו-FGF 14. אבל לדעתי, שאלה חשובה נוספת, האם יש לנו איזושהי צורה של טיפול [00:12:00] עבור חולים אלה או עבור צורה ספציפית של אטקסיה צרבלרית אידיופטית עם התחלה מאוחרת?

ד"ר חוסה לואיז פדרוסו: כן, נקודה חשובה הקשורה לטיפול, משום שעלינו לקחת בחשבון שיש לנו מגבלות בטיפול ספציפי בחולים עם אטקסיה צרבלרית תורשתית. אבל ספציפית עבור FGF 14, נוכל להשתמש ב-4-אמינופירידין והחולים עשויים להציג שיפור בהליכה ובתנודות בתסמינים.

לכן שימו לב לאבחון אפשרי זה מכיוון ש-4-אמינופירידין יכול לעזור למטופלים לשפר את ההליכה. לכן זהו רמז חשוב.

פרופ' אורלנדו ברסוטיני: ואני יודע שיש לך דעה מסוימת בנושא הזה [00:13:00]. לדעתך, אתה מומחה לאטקסיה. למה אנחנו צריכים לפרק את המונח אטקסיה אידיופטית מאוחרת?

ד"ר חוסה לואיז פדרוסו: כן, שאלה נפלאה. אני רוצה לענות על השאלה הזו כי יש לי ביקורת על ההגדרה הזו, ILOCA. אני חושב שאנחנו צריכים להפסיק להשתמש ב-ILOCA כי מקרים רבים אינם אידיופתיים יותר. הם דורשים חקירה, חקירה גנטית. כל כך הרבה מהחולים שאנחנו רואים היום עם RFC1 ו-FGF 14 אובחנו בעבר עם ILOCA.

אז אחרי שהתפתחות גנטית עם גנים חדשים מתארת ​​את זה, אני חושב שאנחנו צריכים לשנות [00:14:00] את השקפתנו על חולים עם אטקסיה צרבלרית מאוחרת. בהתחשב בכך שיש לנו גנים רבים הקשורים לחולים אלה, אני חושב שזה כבר לא אידיופתי. אז זו הסיבה שאני בדרך כלל מעדיף את המונח דקונסטרוקציה עבור ILOCA כי עכשיו יש לנו מחלה ספציפית, ולא רק RFC1 ו-FGF 14, ייתכן שיש לנו חולים עם אטקסיה פרידרייך עם פרמוטציה מאוחרת של שביר-x עם רעד ואטקסיה.

צורות מסוימות של SCA, מוטציות נקודתיות מסוימות, SCA עשויות להופיע עם התחלה מאוחרת מאוד, לדוגמה, SCA 45. אז ישנן צורות גנטיות אחרות. ישנן צורות מסוימות של גן ARSACS המופיעות עם התחלה מאוחרת כאשר חולים מתחילים תסמינים אחרי גיל ארבעים. אז זו הסיבה שאני בדרך כלל [00:15:00] אומר שאנחנו צריכים לפרק את המונח ILOCA.

פרופ' אורלנדו ברסוטיני: כעת, בנוגע לחולים עם ILOCA ובדיקה גנטית שלילית, האם תוכל לספר לנו על הגישה הקלינית שלך וכיצד לחקור מטופל עם אטקסיה צרבלרית אידיופטית עם התחלה מאוחרת?

ד"ר חוסה לואיז פדרוסו: מושלם. זוהי שאלה מעשית, וכשאני רואה מטופל עם אטקסיה צרבלרית מאוחרת, במיוחד אחרי גיל ארבעים, נמנעתי מהמונח ILOCA, אטקסיה צרבלרית מאוחרת. ראשית עלינו לבצע פנוטיפינג עמוק. לכן, אם יש לך נוירופתיה סנסורית, אפלקסיה וסטיבולרית, מותר לך לבצע בדיקה ספציפית עבור [00:16:00] RFC1.

אז זה תלוי בפנומנולוגיה ובמאפיינים הקליניים. אם יש לכם מטופל עם התחלה מאוחרת יותר, למשל בגיל 60, עלינו לבדוק אם לחולה הזה יש תנודות בתסמינים שיכולות להחמיר עם קפאין או עם טבק, וייתכן שהסימפטומים יחמירו והליכה גרועה יותר.

כמו כן, חולים אלה עשויים להציג פנומנולוגיה שאנו מכנים ניסטגמוס שלילי. אז אלו הן כמה תצפיות פנומנולוגיות שיכולות לסייע בחקירת שני המצבים הללו, RFC1 ו-FGF 14 בהתאמה. אבל כמובן שיש לנו סיבות אחרות, אם יש לנו בדיקה שלילית, כיום ניתן לבצע ריצוף גנום ארוך טווח.

אם [00:17:00] אין לכם ריצוף גנום זמין, תוכלו לבצע ריצוף אקסומים מכיוון שישנן מוטציות נקודתיות שעלולות לגרום לאטקסיה צרבלרית עם התחלה מאוחרת. לכן עלינו לחקור תחילה את שני הגנים העיקריים הקשורים להתרחבות כמו RFC1 ו-FGF 14. אם לא תמצאו דבר בבדיקה זו, אתם רשאים לבצע ריצוף אקסוזומים או אולי עדיף ריצוף גנום ארוך טווח אם זמין. אז אלה השיקולים שלי לבדיקה. וזכרו שעדיין יש לנו את אטקסיה פרידרייך עם התחלה מאוחרת. אטקסיה מאוחרת מאוד של VLOCA מתחילה בדרך כלל אחרי גיל ארבעים, כך שהיא נגרמת על ידי התרחבות, ייתכן שתצטרכו [00:18:00] לבצע בדיקה גנטית לאטקסיה פרידרייך כדי לשלול גם את המצב הזה, ה-VLOCA.

אז ישנן סיבות רבות, אבל בדרך כלל אנחנו מתחילים עם הפנומנולוגיה ועם שני הגנים האלה, RFC1 שתואר לפני שבע שנים וגם FGF 14 שתואר לפני ארבע שנים.

פרופ' אורלנדו ברסוטיני: אנחנו מתקרבים לסוף הראיון שלנו. מה המסר העיקרי למאזינים שלנו?

ד"ר חוסה לואיז פדרוסו: כן. אני חושב שהמסר העיקרי כאן הוא קודם כל שתתמודדו לעתים קרובות עם חולים עם אטקסיה צרבלרית מאוחרת ללא היסטוריה משפחתית לאחר גיל 40. וזכרו שעלינו לשלול תחילה צורות נרכשות של אטקסיה. אז זהו הצעד הראשון [00:19:00]. אל תשכחו כמה צורות סינדרומיות של אטקסיות צרבלרית מאוחרת, כגון אטקסיה מסוג X שביר.

בהקשר לפרום מוטציה בגן FMR1, עלינו לשלול גם את הגן ARSACS, ולזכור מצב נוסף שעשוי להופיע מאוחר, והוא SPG7, פרפלגיה ספסטית מסוג שבע. תסמיני ILOCA קלאסיים קשורים לחולים עם אטקסיה צרבלרית גרועה, שבדרך כלל מתבטאת בהתקדמות איטית ומתקדמת של אטקסיה שמתחילה אחרי גיל 40 או 50.

וזכרו בעיקר את שני הגנים שתיארו לאחרונה את RFC1 ואת FGF 14. אל תשכחו לחקור את החולים הללו באמצעות בדיקות ספציפיות אלה [00:20:00]. וכמובן, רצף אקסום יכול לעזור, אבל קשה למצוא מוטציות נקודתיות בפנוטיפ הזה. אבל גנום ארוך טווח עשוי לעזור לגלות גנים חדשים וגם לחקור טוב יותר את כל המאפיינים הגנטיים של מטופל עם אטקסיה צרבלרית אידיופטית מאוחרת.

פרופ' אורלנדו ברסוטיני: תודה לך חוסה לואיז על שיתוף התובנות הללו ותודה למאזינים שלנו על שהצטרפו אלינו. אנו מקווים שהפרק הזה יעזור לכם לגשת לחולים עם הופעה מאוחרת של המוח הקטן בביטחון רב יותר. תודה. [00:21:00]