סדרת אטקסיה: דפוסי הדמיה נוירואית שאסור לפספס באטקסיה

ד"ר מלקו רוסי: היי אורלנדו. תודה שהזמנת אותי.

פרופ' אורלנדו ברסוטיני: תודה לך, מלקו. מלקו, זוהי השאלה הראשונה שלי אליך, כאשר אתה בודק לראשונה MRI מחולה עם אטקסיה, מהם [00:01:00] האלמנטים המרכזיים שהערכת באופן שיטתי בחולים אלה?

ד"ר מלקו רוסי: הדבר הראשון שאני עושה הוא להעריך את המוח הקטן. אני מעריך האם קיים ניוון צרבלרי, ואם כן, האם הוא גלובלי או עוקב אחר דפוס מסוים, כגון מעורבות מוחלטת של הוורמיס או ההמיספרות הצרבלריות. אני תמיד בודק את המוח הקטן במישורים הציריים, העטרה והסגיטליים.

לכן, ניוון ורמי, ובפרט מעורבות של ורמיס במוח הקטן העליון, יכולים להיות מועילים במיוחד בתהליך האבחון. אצל חלק מהחולים, נפח המוח הקטן נראה תקין בהדמיה קונבנציונלית. לכן, במקרים אלה, כאשר זמין, MRI נפחי T1 יכול לסייע באישור היעדר ניוון גלוי של המוח הקטן או לחשוף אובדן נפח קל. זה [00:02:00] רלוונטי במיוחד מכיוון שלא כל הגורמים לאטקסיה מראים ניוון של המוח הקטן, במיוחד בשלבי המחלה המוקדמים. לכן חשוב מאוד גם להעריך את גבעולי המוח הקטן. ניוון של גבעולי המוח הקטן העליונים יכול להצביע על אטיולוגיות ספציפיות, והגבעולים העליונים, האמצעיים והתחתונים עשויים להראות T2 או היפר-אינטנסיביות של התלקחות שיכולות להיות אינפורמטיביות מאוד בגורמים מסוימים לאטקסיה.

לכן, כאשר קיימת אטרופיה של הצרבלום, היא לרוב מפושטת ולא ספציפית, דבר המגביל את הערך האבחוני בפרקטיקה הקלינית. מסיבה זו, אני מעריך באופן שיטתי חריגות נוספות ב-MRI מעבר לצרבלום, כמו אזורי גזע המוח, הגרעינים הבסיסיים, הקורפוס קלוסום והקורטיקו. מלבד דפוסי אטרופיה, אני מחפש בקפידה חריגות אותות קשורות, הן עוצמות יתר והן עוצמות נמוכה, שעשויות לספק רמזים אבחנתיים חשובים, כמו גם כל מאפיין הדמיה ייחודי המצביע על אטיולוגיות ספציפיות. במילים אחרות, בחולים עם אטקסיה, הערכת ה-MRI צריכה לעקוב אחר גישה מבוססת דפוסים מובנית ולא להתמקד רק בנפח הצרבלום.

פרופ' אורלנדו ברסוטיני: אוקיי, M alco בקליניקה היומיומית, ניוון צרבלרי באטקסיות צרבלריות הוא לרוב מפושט ואינו ספציפי. ועכשיו, חלק מהמקרים המאתגרים ביותר הם אלה שבהם ניוון צרבלרי מינימלי ואף נעדר. השאלה שלי, אילו מאפייני הדמיה של צרבלרי אתה מוצא כמועילים ביותר בקליניקה היומיומית לצורך הערכה של חולים אלה?

ד"ר מלקו רוסי: סימני הדמיה של המוח הקטן שאני מוצא מועילים במיוחד בפרקטיקה הקלינית היומיומית הם השינויים בגבעולי המוח הקטן הללו. עוצמות יתר בגבעול המוח הקטן האמצעי הן מאפיין מוכר היטב של תסמונת אטקסיה הקשורה ל-X שביר וניתן לראותן גם ב-MSA מסוג C. כמו כן, עוצמת יתר גבוהה בגבעול המוח הקטן קיימת עד 60% מהחולים עם SCA 27 B. זוהי סיבה שכיחה לאטקסיה מאוחרת, בין אם ספורדית או משפחתית, עם מאפיינים אופייניים הכוללים הופעה לאחר גיל 45, ניסטגמוס איטי, החמרה אפיזודית והחמרה של תסמינים עם קפאין. חשוב לציין ש-SCA 27 B הוא גורם שניתן לטפל בו לאטקסיה, שכן חולים רבים מגיבים ל-4-אמינופירידין. לכן, עובדה זו [00:05:00] הופכת את הזיהוי המוקדם של הפרעה זו לחשוב מאוד.

כמו כן, נקודה נוספת היא שאטרופיה של ורמיס המוח הקטן העליון יכולה להיות מועילה. למרות שניתן לראות ממצא זה בכמה גורמים נפוצים לאטקסיה, כגון אטקסיה של פרידרייך, אטקסיות ספינוצרבלריות, וגם בניוון מוח קטן אלכוהולי. זהו גם מאפיין קלאסי של ARSACS, במיוחד כאשר הוא קשור לממצאי MRI אופייניים אחרים של ARSACS. כמו חתכי פונטין היפו-אינטנסיביים דו-צדדיים, והפונס המוגדל. וכפי שציינת, אורלנדו, גורמים רבים לאטקסיה מראים ניוון מוח קטן מפושט ולא ספציפי. ובמצבים מסוימים, ניוון מוח קטן עשוי להיות מינימלי או אפילו נעדר. במיוחד בשלבי מחלה מוקדמים, סוג זה של ריפוי ואטקסיה של פרידרייך.

גם באטקסיה עם מחסור בוויטמין E בבגרות [00:06:00] מחלת אלכסנדר ובמספר פרפלגיות ספסטיות תורשתיות המשלבות פרפרזיס ספסטי ואטקסיה. במקרים אלה, MRI של עמוד השדרה הצווארי, כדי להעריך ניוון חוט השדרה, יכול להיות מועיל מאוד. לכן, מסיבה זו, אני מעריך באופן שגרתי דפוסי ניוון מעבר למוח הקטן, כולל גזע המוח וגרעיני הבסיס. לדוגמה, ניוון משולב של הפוטמן, הפונס ופדונקלים האמצעיים של המוח הקטן מצביע על MSA מסוג C בעוד שדפוסי ניוון של המוח האמצעי אופייניים ל-PSP מסוג C.

בנוסף לאטרופיה, אנומליות אותות, כולל עוצמות-יתר בגזע המוח, בחוט השדרה, בגרעיני הבסיס, בקורפוס קלוסום, בעור הזית התחתון או בחומר הלבן של המוח הקטן, מספקות לעיתים קרובות רמזים אבחנתיים קריטיים, במיוחד בשלב מוקדם של המחלה.

דוגמה קלאסית היא סימן לחמניית הצלב החמה [00:07:00]. שהוא ספציפי מאוד עבור MSA מסוג C בסביבות 98 או 99% ספציפיות, אך רגישותו מוגבלת סביב 45 עד 70. לכן, חשוב לציין שסימן זה אינו פתוגומוני ודווח במספר מצבים אחרים, כולל SCA רבים כמו SCA 34, כמו גם גורמים בתיווך חיסוני או פארא-נאופלסטיים, דלקתיים, כלי דם וזיהומיים לאטקסיה. חפיפה זו משקפת מנגנונים פתופיזיולוגיים משותפים הכוללים ניוון של נוירונים פונטיניים וסיבים פונטוצרבלריים רוחביים עם התנגשות יחסית של הטגמנטום הפונטיני והמערכת הקורטיקוספינלית. כמו כן דווח על ניוון וגליוזיס.

ולכן, בהינתן הרשימה הרחבה של אבחונים מבדלים לסימן של לחמניית צלב חמה, [00:08:00] קיומו של סימן של לחמניית צלב חמה זקוק לקורלציה קלינית תוך התחשבות בגיל הופעת המחלה, התקדמות המחלה, תוצאות קליניות עיקריות, ממצאי מעבדה וגם תוצאות הדמיה נוספות. אבל MSA צריך להישאר גבוה באבחנה המבדלת אלא אם כן הוא נשלל בבירור.

פרופ' אורלנדו ברסוטיני: ברור מאוד, מאלקו. וסימני מאלקו כמו לחמניית הצלב החמה או היפר-אינטנסיביות של פדונקל המוח האמצעי ידועים היטב, כפי שכבר ציינת. אבל השאלה, כנראה החשובה ביותר כאן, היא כיצד משתמשים בממצאים אלה בקבלת החלטות קליניות בעולם האמיתי? האם תוכל לפרט קצת יותר?

ד"ר מלקו רוסי: כן, אורלנדו. אני משתמש בסימני MRI אלה כרמזים ולא כרמזים אבחנתיים. ממצאים כמו סימן לחמניית הצלב החמה או [00:09:00] היפר-אינטנסיביות של פדונקל המוח הקטן האמצעי עוזרים לי לצמצם את האבחנה המבדלת ולתת עדיפות לכמה אטיולוגיות, אך לעולם אין לנתח אותן בנפרד. בעבודתי הקלינית, אני מנסה לשלב ממצאי MRI עם פנוטיפ כמו גיל ההתחלה, ימין ההתקדמות ונוכחות של ביטויים קליניים ספציפיים כמו סימנים אוקולומוטוריים, סימנים פירמידליים או הפרעות תנועה קשורות.

אני חושב שחלק מדפוסי ההדמיה עוזרים לי להנחות את שלב האבחון הבא במקום לספק אבחנה חד משמעית בפני עצמה. למרות שסימני MRI מסוימים ספציפיים מאוד כאשר הם קיימים, הרגישות שלהם מוגבלת לעיתים קרובות, במיוחד בשלבי המחלה המוקדמים, מה שאומר שיש תמיד לפרש אותם בהקשר קליני. הגישה האבחנתית שלי מתחילה בניתוח מדוקדק ובבדיקה נוירולוגית [00:10:00]. אשר אצל חולים רבים עם אטקסיה מספקת לעיתים רמז אבחוני חזק מאוד.

בהתבסס על הערכה ראשונית זו, בדרך כלל יש לי רשימה קצרה של אבחונים מבדלים ו-MRI של המוח עוזר לי לחדד ולצמצם את הרשימה. שילוב המאפיינים הקליניים וההדמיה מנחה בדיקות מעבדה ממוקדות. לדוגמה, מדידת אלפא-פטופרוטאין, אשר בדרך כלל מוגבר באטקסיה טלנגיאקטזיה ובצורות מסוימות של אטקסיה עם אפרקסיה אוקולומוטורית. בנוסף, ניתן גם למדוד את רמות ויטמין E, מה שיכול גם להיות מועיל בתהליך האבחון. גם הדמיה נוירולוגית משפיעה ישירות על אסטרטגיית הבדיקות הגנטיות שלי.

בהתאם לדפוס הדמיה נוירולוגית קלינית, ייתכן שאתן עדיפות לבדיקות להרחבות חוזרות, לעומת ריצוף אקסומים. לדוגמה, [00:11:00] היפר-אינטנסיביות גבוהה של פדונקל המוח הקטן, כאשר היא קשורה לפנוטיפ מקביל, מעלה חשד ל-SCA 27 B, אטקסיה של התרחבות חוזרת. לאחר מכן יש לבצע אישור ממוקד. היפר-אינטנסיביות של פדונקל המוח הקטן האמצעי באטקסיה הפותחת בבגרות עם רעד פעולה גורמות לי לשקול את מחלת פרידרייך. הפרעת התרחבות חוזרת נוספת וגם נוכחות של סימן של לחמניית צלב חמה גורמות לי לחשוב תחילה על MSA מסוג C, אך אני שוקל גם אפשרויות אחרות כגון SCA 34 או אטקסיה בתיווך חיסוני, כולל אנטי-הומר-3 או אנטי-קלך-דמוי חלבון 11, בהתאם לסיבת המחלה ולמאפיינים הקליניים הנלווים. בקיצור, סימני הדמיה נוירולוגית הם החזקים ביותר כאשר הם משולבים עם התמונה הקלינית ומשמשים להנחיית אסטרטגיית אבחון רציונלית בשלבים [00:12:00].

פרופ' אורלנדו ברסוטיני: תודה לך מלקו. במיוחד לגבי השאלה הבאה, אני מאוד אוהב את הנושא הזה. חלק מסימני ההדמיה נראים כמו צורות של בעלי חיים וקל לזכור אותם. האם תוכל לציין כמה דוגמאות וכיצד אתה משתמש בסימנים אלה בפועל הקליני מבלי לתת להם להטות את האבחנה שלך?

ד"ר מלקו רוסי: כן, גם נוירולוגים וגם נוירו-רדיולוגים יכולים לפעמים לחוות פאראידוליה חזותית, שהיא הנטייה לתפוש צורות בעלות משמעות, לעתים קרובות בעלי חיים או פרצופים בדפוסי ראייה אקראיים או מעורפלים. חוויתי זאת לפני מספר שנים כאשר מתמחה ביקש ממני להעריך MRI של מטופל עם אטקסיה צרבלרית ועוצמת יתר חד-צדדית של הצרבלום.

במבט ראשון, הנגע [00:13:00] הזכיר לי מיד שרימפס, כך שסימן השרימפס כבר תואר, וזהו נגע חד-צדדי בחומר הלבן של המוח הקטן המתאר את הגרעין המשונן. סימן זה הוא אינדיקטור אמין לאנצפלופתיה רב-מוקדית מתקדמת בחולים עם אטקסיה צרבלרית מתקדמת במהירות, והמטופל נבדק.

ולבסוף אובחן עם אנצפלופתיה רב-מוקדית מתקדמת בהתבסס על מאפייני המחלה וממצאי מעבדה. דוגמאות נוספות לסימני הדמיה הנראים כמו צורות של בעלי חיים כוללות את סימן הסרטן המתואר ב-SCA 48 המאופיין בעוצמות יתר של גרעין T2 דנאטי ואטרופיה חצי-ספרית פוסטרולטרלית דומיננטית של הצרבלום.

כמו כן, סימן הראשן מראה ניוון ניכר של המדולה המוארכת וחוט השדרה הצווארי [00:14:00] עם פונס שמור יחסית. זהו ממצא אופייני למחלת אלכסנדר בבגרות, ופניו של הפנדה הענק קשורות באופן קלאסי למחלת וילסון. מצב בו אטקסיה יכולה להופיע אצל חלק מהחולים, אך היא דווחה גם באטקסיה הנגרמת על ידי איזוניאזיד.

בגרסה הצרבלרית הזו של PSP, דפוסי ניוון מוח אמצעי, כגון סימן קוליברי וסימן עכבר, מראים ספציפיות גבוהה מאוד. למרות שחלק מהסימנים, הרגישות מוגבלת בשלבים המוקדמים. כמו כן, אפילו סימנים ידועים כמו עין הנמר, המקושרים בדרך כלל ל-PANK2, דווחו גם ב-SCA 28.

לסיכום, דפוסי הדמיה של בעלי חיים ניתנים לזיהוי יכולים בבירור לזרז את האבחון, אך לעולם אין לפרש אותם בנפרד. רק על ידי שילוב ממצאי MRI [00:15:00] עם מאפיינים קליניים, נתונים דמוגרפיים ונתוני מעבדה, נוכל לזהות בביטחון פנוטיפים אופייניים של אטקסיות גנטית ונרכשת.

פרופ' אורלנדו ברסוטיני: אוקיי, תודה מלקו. לפעמים די קשה לי לזהות את צורות החיות האלה ב-MRI של המוח. הנה השאלה האחרונה שלי, איך אתה רואה התקדמות בטכניקות MRI, הדמיה גרעינית לאבחון מוקדם יותר, ניטור מחלות וניסויים קליניים עתידיים באטקסיה? 

ד"ר מלקו רוסי: אני חושב, אורלנדו, שההדמיה הנוירו-עצבית תעבור יותר ויותר מכלי אבחון גרידא לסמן ביולוגי כמותי של התקדמות המחלה וגם לתגובה לטיפול. אנחנו עוברים מעבר לזיהוי תבניות חזותי למדדים מדידים ושחזוריים. ו[00:16:00] טכניקות MRI מתקדמות כמו הדמיה נפחית ודיפוזית, או DTI, יכולות לזהות במסגרת המחקר מוקדם מאוד, אפילו שינויים פרה-קליניים, ולאפשר לנו לעקוב אחר ההתקדמות בצורה הרגישה ביותר מאשר קני מידה קליניים בלבד.

חשוב לציין כי אובדן קל של נפח המוח הקטן וגזע המוח הוכח אצל אנשים עם אטקסיות ספינוצרבלריות כמו SCA 1, 2, 3 ו-6, עוד לפני התפתחות אטקסיה. אני חושב שגם הדמיה גרעינית עדיין תתפתח באטקסיות. יש לה פוטנציאל ללכוד את הביולוגיה של המחלה, כגון נוירו-דלקת או תפקוד לקוי של הסינפטי.

אני חושב שיחד כלים אלה יהיו חשובים מאוד לאבחון מוקדם, ריבוד חולים ומדדי תוצאות בניסויים קליניים עתידיים.

פרופ' אורלנדו ברסוטיני: אוקיי. תודה לך, מלקו, על [00:17:00] שיתוף התובנות הללו ותודה למאזינים שלנו שהצטרפו אלינו. אנו מקווים שהפרק הזה יעזור לך לגשת להדמיית אטקסיה עם ביטחון ודיוק גדולים יותר. תודה.

ד"ר מלקו רוסי: תודה לך, אורלנדו.