סדרת אטקסיה: זיהוי אטקסיות ספורדיות

ד"ר דיוויאני גארג: היי, אורלנדו. תודה שהזמנתם אותי. זה באמת תענוג להיות כאן ולדון בנושא כל כך חשוב מבחינה קלינית.

פרופ' אורלנדו ברסוטיני: דיוויאני, השאלה הראשונה שלי. כיצד אתה מבחין קלינית בין אטקסיה ספוראדית לאטקסיה גנטית [00:01:00] ליד מיטת המטופל? וספרו לי על המכשולים האבחוניים שאתה רואה בדרך כלל בהערכת אטקסיה ספוראדית.

ד"ר דיוויאני גארג: זוהי נקודת התחלה מצוינת. ליד מיטת המשפחה אני מתמקד בשלושה עמודי תווך: גיל ההתחלה, הפרופיל הזמני של התקדמות התסמינים, וההיסטוריה המשפחתית. לכן, אטקסיות גנטיות נוטות בדרך כלל להופיע באופן ערמומי. הן נוטות להיות מתקדמות באיטיות, ולפעמים אנו מוצאים מאפיינים נוירולוגיים נוספים כמו, למשל, נוירופתיה, סימנים פירמידליים, הפרעות תנועה, מעורבות ראייה. חשוב גם לזכור שהיעדר היסטוריה משפחתית אינו שולל סיבה גנטית, שיכולה לנבוע מסיבות שונות, כמו חדירה לא שלמה, אבחון מדויק אצל בן המשפחה, תסמינים עדינים במשפחה, או אפילו גודל משפחה קטן או מוטציות דה נובו.

אז אטקסיות ספורדיות, הרמזים לכך הם שבדרך כלל יש להן התחלה חריפה עד תת-חריפה או [00:02:00] ייתכן שהן מתקדמות במהירות רבה, ולפעמים נמצא היסטוריה של תסמינים סיסטמיים או היסטוריה של חשיפה לתרופות, רעלים, שיכולים להיות רמזים מצוינים. וחלק מהמכשולים הנפוצים כוללים את ההנחה שכרוני בהכרח פירושו אטקסיה ניוונית.

זה לא נכון, כי אנחנו יודעים שעבור רבות מהאטקסיות הספורדיות הללו, היסטוריה ארוכה יותר עדיין עשויה להיות חלק מהספקטרום הקליני. מלכודת נוספת היא לפספס את האטקסיה התחושתית ולהניח שכל האטקסיה היא למעשה צרבלמית, מכיוון שלאטקסיות התחושתיות יש קבוצה שונה של אטיולוגיות. מלכודת נוספת תהיה להתעלם מתרופות שהמטופל עשוי ליטול ולא לבצע בדיקות סקר הולמות לאיתור סיבות חיסוניות או מטבוליות.

לכן, העיקרון המרכזי הוא לעולם לא לתייג גורמים ניווניים או תורשתיים לפני שלילת גורמים הניתנים לטיפול.

פרופ' אורלנדו ברסוטיני: כפי שאמרת, יש לנו קבוצות רבות, קבוצות רבות ושונות של אטקסיות ספורדיות, כולל זיהומיות, מטבוליות ואוטואימוניות. האם תוכל לדבר [00:03:00] קצת יותר על הצורות הניתנות לטיפול?

ד"ר דיוויאני גארג: כן, אורלנדו. בהחלט. וזה באמת לב העניין, כי יש לגשת לאטקסיה ספוראדית תמיד מתוך מחשבה שניתן לטפל בה אלא אם כן יוכח אחרת. לכן, הסיבות הניתנות לטיפול, כפי שציינת, ניתנות לסווג באופן כללי לסיבות בתיווך חיסוני. חשובים במיוחד בהן הם אטקסיה הקשורה לאנטי-GAD, אטקסיה של גלוטן, ניוון צרבלרי פארא-נאופלסטי, והגורמים הזיהומיים, אשר ממשיכים להיות חשובים בחלקים מסוימים של העולם.

לדוגמה, אטקסיה מתרחשת במסגרת של HIV, עגבת, מחלת וויפל, ולאחר מכן נגיף ה-JC, שיכול לגרום ללויקואנצפלופתיה רב-מוקדית מתקדמת. שיכולה להתרחש בסביבות חיסונית מדוכאות או חיסונית תקינה. ואז אצל ילדים, דלקת מוח פוסט-זיהומית חשובה, שיכולה להופיע בעקבות מספר זיהומים ויראליים, ולאחר מכן סיבות מטבוליות ותזונתיות.

כמובן, עלינו תמיד לבדוק לאיתור מחסור בוויטמינים והפרעות אלקטרוליטים ספציפיות. [00:04:00] רעלים הם חשובים, במיוחד אלכוהול ממשיך להיות הגורם הנפוץ ביותר בעולם. אבל חשוב גם לשקול תרופות מסוימות, במיוחד תרופות נגד התקפים, חומרים כימותרפיים.

ולבסוף, חביב עלי לציין גם את הגורמים המבניים כמו גידולים, שבץ מוחי, הפרעות דה-מיאלינציה כמו טרשת נפוצה וכו', משום שניתן לתקן אותן כירורגית או רפואית. לכן, אם הייתי צריך לסכם את הגישה לאטקסיות ספוראדיות הניתנות לטיפול, הייתי מדגיש שלושה רמזים, כמובן, הפרופיל הזמני התת-אקוטי או המתקדם במהירות, נוכחות של מאפיינים סיסטמיים או חוץ-מוחיים, וחוסר פרופורציה בין חומרת המחלה להדמיה, עליה נוכל לדבר מעט מאוחר יותר.

פרופ' אורלנדו ברסוטיני: דיוויאני, מתי על רופאים לחשוד באטקסיה צרבלרית בתיווך מערכת החיסון? והאם תוכל לציין כמה רמזים קליניים או רדיולוגיים לאבחון זה? במיוחד אטקסיות צרבלריות בתיווך מערכת החיסון. 

ד"ר דיוויאני גארג: [00:05:00] כן, זוהי שאלה קריטית מכיוון שאטקסיות צרבלריות בתיווך מערכת החיסון הן למעשה גורם רגיש מאוד לזמן ופוטנציאלי ניתן לטיפול לאטקסיה ספוראדית. ככל שנתערב מוקדם יותר במצבים אלה, כך התוצאה הנוירולוגית טובה יותר, מכיוון שברגע שאטרופיה של הצרבלריות מתבררת ומתבססת, ההפיכות נוטה לרדת באופן משמעותי.

לכן, על הרופאים לחשוד באטיולוגיות המתווכות על ידי מערכת החיסון בעיקר כאשר האבולוציה היא תת-אקוטית, כלומר התסמינים הקליניים מתקדמים תוך מספר שבועות עד מספר חודשים. לכן, מטופל עשוי לדווח על היסטוריה של הליכה תקינה לפני שלושה חודשים, נניח, וכעת הוא זקוק לתמיכה.

אז זה אמור לעורר מיד חששות לגבי אטיולוגיה פוטנציאלית בתיווך חיסוני. רמזים נוספים יכולים להיות נוכחות של היסטוריה אישית או משפחתית של הפרעות אוטואימוניות. לדוגמה, יכול להיות בן משפחה הסובל מהפרעות אוטואימוניות בבלוטת התריס, סוכרת מסוג 1, ויטיליגו, אנמיה מזיקה, מחלת צליאק וכו'.

ואז אם יש לך נוכחות של מאפיינים נוירולוגיים קשורים אחרים כמו התקפים, [00:06:00] מיוקלונוס, תסמונת האדם הנוקשה, נוירופתיה היקפית, שינויים התנהגותיים. כל אלה מעלים רמזים קליניים לחשד לאטקסיה צרבלרית בתיווך חיסוני. שאלת גם לגבי הרדיולוגיה. אז מנקודת מבט רדיולוגית, יש נקודת הוראה חשובה שסריקת MRI של המוח יכולה להיות תקינה לחלוטין בשלבים המוקדמים.

לכן, MRI רגיל אינו שולל אטיולוגיות מתווכות חיסון.

פרופ' אורלנדו ברסוטיני: אוקיי, נהדר. דיביאני, לפעמים אטקסיה של גלוטן היא נושא שנוי במחלוקת. אילו מאפיינים מצביעים על אטקסיה של גלוטן, ולפי ראייתך, מהם האתגרים החשובים ביותר באבחון ובטיפול באטקסיה של גלוטן?

ד"ר דיוויאני גארג: כן, אטקסיה של גלוטן באורלנדו היא אכן אחד התחומים השנויים ביותר במחלוקת באטקסיה ספוראדית, כפי שאני מסכים איתך. אז בעצם מדובר במצב של מערכת החיסון במוח הקטן, המופעל על ידי רגישות לגלוטן [00:07:00] ויכול להתרחש לעתים קרובות ללא קשר לתסמינים במערכת העיכול. למעשה, ייתכן שלמטופלים רבים אין את המאפיינים הקלאסיים של מחלת צליאק.

מבחינה קלינית, ניתן לחשוד באטקסיה של גלוטן אצל אדם הסובל ממצב צרבלרי ספורדי ומתקדם עם אטקסיה בעיקר בקו האמצע. לכן, ישנה בעיקר אטקסיה של ההליכה והגוש, תסמונת צרבלרה טהורה יחסית, או שלפעמים ייתכן שיש נוירופתיה פריפרית או מיוקלונוס במקביל.

ייתכן שסריקת ה-MRI תראה ניוון של ורמיס דומיננטי, אך כפי שאמרתי לך קודם, ההדמיה המוקדמת עשויה להיות תקינה. לכן רמז טוב כאן הוא לבחון את ספקטרוסקופיית ה-MRI של הוורמיס, אשר עשויה להראות יחס NAA/קריאטין מופחת. וכמו שציינת, האתגרים הם למעשה משמעותיים באטקסיה של גלוטן.

בדיקת הנוגדנים אינה מושלמת. אנו מסתמכים על מגוון רחב של נוגדנים, ויש ויכוח רב לגבי אילו נוגדנים הם הרלוונטיים ביותר מבחינה נוירולוגית לעומת הרלוונטיים ביותר מבחינה גסטרואינטסטינלית. בנוסף, ישנם מטופלים שאולי אינם שליליים כלל, אך הם בעלי דאגה קלינית רבה [00:08:00] לגבי גלוטן. לכן, זה עשוי להעלות אתגרים לגבי האם להתחיל דיאטה קפדנית ללא גלוטן או לא, ואין קריטריונים אבחנתיים סטנדרטיים אוניברסליים לאטקסיה של גלוטן, כך שזה יוצר בעיה בפני עצמו.

פרופ' אורלנדו ברסוטיני: דיואני, עכשיו יש לי נקודה רגישה נוספת בחקר האטקסיות. איזה מנגנון פתופיזיולוגי מסביר ניוון צרבלרי באטקסיה הקשורה לחסר תזונתי, ואילו ליקויים מתעלמים מהם בתדירות הגבוהה ביותר בפרקטיקה הקלינית? 

ד"ר דיוויאני גארג: זהו תחום מרתק וחשוב מאוד. אז המוח הקטן, כידוע לכם, במיוחד תאי פורקינג'ה, הם פעילים מאוד מבחינה מטבולית, והם פגיעים במיוחד לעקה מטבולית. אז לנוירונים אלה יש קשרים דנדריטים נרחבים כאשר יש להם קצב ירי גבוה מאוד, מה שהופך אותם לרגישים במיוחד לתפקוד לקוי של המיטוכונדריה, עקה חמצונית, או כל צורה אחרת של גירעון אנרגיה.

אז [00:09:00] ליקויים תזונתיים נוטים להפריע, באופן ישיר או עקיף, למסלולים אלה. חלק מהליקויים התזונתיים הנפוצים יותר נגרמים על ידי מחסור בתימין שעשוי להתרחש במסגרת שימוש כרוני באלכוהול, אבל זה די ידוע. אבל חלק מהליקויים הפחות נפוצים או המתעלמים מהם עשויים להיות מחסור בוויטמין B12, נחושת וויטמין E, שכולם נוטים לגרום לאטקסיה תחושתית ולא לאטקסיה צרבלרית. וחסר חשוב נוסף, שעלינו לחשוב עליו במיוחד כאשר יש הקאה כרונית או שימוש במעכבי משאבת פרוטונים, או ניתוח במערכת העיכול יהיה מחסור במגנזיום. עכשיו זהו גורם חשוב באמת לאטקסיה צרבלרית שבה חולים יכולים להציג אטקסיה חמורה באופן קלאסי עם ניסטגמוס ירוד. ו-MRI עשוי להראות מעורבות אופיינית של בחילה, או שהוא עשוי להראות בצקת וזוגנית צרבלרית. חשוב מאוד לזהות מחסור במגנזיום מכיוון שתוספת מהירה יכולה להוביל להחלמה דרמטית.

פרופ' אורלנדו ברסוטיני: דיוויאני, נקודה חשובה נוספת [00:10:00] באטקסיה ספוראדית היא די מורכבת. אילו אטקסיה הנגרמת על ידי רעלן או תרופה מתעלמים בדרך כלל מההשפעה הקלינית? אני מאמין שזו נקודה די חשובה.

ד"ר דיוויאני גארג: אני מסכים איתך לחלוטין, כי אטקסיות כתוצאה מסמים ואטקסיות רעלנים הן כנראה שכיחות יותר ממה שאנחנו מבינים, והן לעתים קרובות הפיכות אם הן מזוהות מוקדם. אז כמובן, קשה להתעלם מחשיפה כרונית לאלכוהול, אבל לפעמים, מטופלים עשויים למזער את צריכתה. לכן חשוב להיות זהירים ולרשום היסטוריה לא שיפוטית.

חשוב להכיר בכך כי זה יכול להוביל לנזק קבוע למוח הקטן, ניוון אלכוהולי של המוח הקטן. אבל מבחינת התרופות, חלק מהתרופות החשובות שאני רוצה לדבר עליהן הן תרופות נגד התקפים. אז אנחנו יודעים שתרופות נגד התקפים מהדור הישן כמו פנול וברביטורטים, בנזודיאזפינים וכל אלה יכולים לגרום לאטרופיה של המוח הקטן.

והם ממשיכים להיות בשימוש באזורים רבים [00:11:00] בעולם. לכן, חשיפה כרונית לתרופות אלו יכולה להוביל לאטרופיה קבועה של המוח הקטן. אבל אפילו מבין התרופות החדשות יותר נגד התקפים כמו גאבאפנטין, פרגבלין, למוטריג'ין, רבות מהן ידועות כגורמות לאטקסיה ורעידות כתופעות לוואי.

קבוצת התרופות האחרת שאסור לנו לפספס היא אנטיביוטיקה, במיוחד מטרונידזול, מכיוון שהיא משמשת לעתים קרובות לטיפול בזיהומים במערכת העיכול ומינון מצטבר גבוה יכול לגרום לתסמונות צרבלריות תת-אקוטיות. בנוסף, לעיתים יש חשיפה ברורה לתרופות כמו ליתיום, חומרים כימותרפיים כמו ציטראבין, ומעכבי נקודות בקרה חיסוניות, המשמשים יותר ויותר לטיפול בסרטן.

ובמקצועות מסוימים, אדם עלול להיחשף למתכות כבדות כמו כספית או עופרת. אז אלו אולי חלק מהגורמים שמתעלמים מהם, אבל בהחלט ניתנים להפיכה באופן מיידי עם הפחתת החשיפה.

פרופ' אורלנדו ברסוטיני: ודיביאני, כיצד אטקסיה הקשורה לנוירופתיה סנסורית [00:12:00] משנה את גישת האבחון, בהשוואה, למשל, לתסמונות צרבלריות טהורות?

ד"ר דיוויאני גארג: זוהי שאלה רלוונטית מאוד מבחינה קלינית, משום שאובדן פרופריוספטיבי עמוק יכול לחקות אטקסיה צרבלרית. אך הרמזים לכך יהיו החמרה של האטקסיה בחושך, נוכחות של פסאודו-אתטוזיס, וחשוב מכך, שימור תנועות העיניים בדיבור משום ששתי תנועות אלו מתווכות ישירות על ידי המוח הקטן.

לכן איננו מצפים שאלו יהיו חריגים בתפקוד לקוי של המסלול הפרופריוספטיבי. מחקרי הולכה עצבית חיוניים, וחשוב להבדיל בין אטקסיה חושית קלינית ברורה לבין אטקסיה צרבלרית בגלל רשימת הסיבות לנוירופתיה חושית. אז הסיבות הנפוצות בתסמונות פארא-נאופלסטיות נוזליות, תסמונת ג'ורדן, חומרי כימותרפיה, חוסר בוויטמין B12, והנוירופתיות המתווכות על ידי מערכת החיסון כמו נוירופתיות ופארא-נוירופתיות, שמוכרות יותר ויותר.

אז זיהוי אטקסיה חושית [00:13:00] למעשה מעביר את הניתוח האבחוני לכיוון סיבות היקפיות ומערכתיות.

פרופ' אורלנדו ברסוטיני: ואילו הפרעות אוטואימוניות או אנדוקריניות סיסטמיות יש להביא באופן שגרתי כהסבר לאטקסיה ספוראדית?

ד"ר דיוויאני גארג: אז זה באמת תלוי בהקשר הקליני, אבל הייתי בודק באופן שגרתי תפקוד לקוי של בלוטת התריס, נוגדנים נגד בלוטת התריס, סרולוגיה של צליאק, נוגדנים נגד GAD, ואז סמנים אוטואימוניים, סמנים פארא-נאופלסטיים, סרולוגיה של HIV וחסר בוויטמין B12. אז אלו בדיקות בעלות נמוכה יחסית עם תפוקה אבחנתית גבוהה בחולים נבחרים.

אז זו תהיה בדיקה בסיסית מאוד לאטקסיה ספוראדית.

פרופ' אורלנדו ברסוטיני: אוקיי. ולגבי טיפול, אילו מאפיינים קליניים או ביומרקרים מנבאים תגובה אימונותרפית באטקסיות צרבלריות אוטואימוניות, דיוויאני? 

ד"ר דיוויאני גארג: אורלנדו, זו שאלה חשובה מאוד, כי אני רק רוצה להזכיר שהזמן הוא המוח הקטן. אז [00:14:00] כאשר אנו מתחילים טיפול מוקדם, יש פוטנציאל להציל את הרזרבה הצרבלרית ולשפר את הגירעונות הנוירולוגיים. הגורמים המנבאים לתגובה לאימונותרפיה, כפי ששאלת, יכללו משך תסמינים קצר יותר, נוכחות של הופעה תת-אקוטית של MRI תקינה ולא MRI המראה ניוון מוח קטן, נוכחות נוגדנים שטחיים בהשוואה לנוגדנים האונקולוגיים התוך-תאיים, וכמובן תחילת טיפול מוקדמת.

פרופ' אורלנדו ברסוטיני: אוקיי. דיוויאני, זו השאלה האחרונה שלי, היא כנראה השאלה הכי חשובה. מהו אלגוריתם האבחון לאטקסיה ספוראדית? שהשאלות הניתנות לטיפול אינן מודעות.

ד"ר דיוויאני גארג: אני חושב שזו השאלה המרכזית. אז הגישה המובנית שלי היא קודם כל לאשר האם מדובר באטקסיה צרבלרית או באטקסיה סנסורית, או באטקסיה וסטיבולרית. זה כמובן יפוענח על ידי אנמנזה טובה ובדיקה קלינית [00:15:00]. לקבוע את הפרופיל הזמני והתקדמות התסמינים, בין אם מדובר באטקסיה מתקדמת במהירות או תת-אקוטית.

לאחר מכן, יש לקחת היסטוריה ממוקדת של חשיפה לתרופות ורעלים. אל תשכחו זאת, כי לפעמים זה מתעלמים ממנו. בצעו MRI טוב של המוח. עליכם גם לנסות לראות האם המעורבות הרדיולוגית פרופורציונלית למידת המעורבות הקלינית, כי אם מוצאים הרבה תפקוד קליני לקוי אך לא כל כך הרבה ממצאים רדיולוגיים, זהו רמז טוב לחשיבה על אטקסיות בתיווך חיסוני.

הזמינו בדיקות מעבדה בסיסיות כפי שהזכרנו קודם לכן. שגרות, תפקודי בלוטת התריס, רמות ויטמינים. לאחר מכן, בצעו בדיקות אוטואימוניות ממוקדות פארא-ניאופלסטיות או זיהומיות, בהתאם להקשר הקליני. כמו כן, שקלו בדיקות גנטיות רק לאחר שלילת הסיבות הניתנות לטיפול. לכן, העיקרון המנחה הוא פשוט, שללו סיבות הפיכות לפני שתתייג את המטופל עם הפרעה ניוונית.

פרופ' אורלנדו ברסוטיני: אוקיי. תודה דיואני על שיתוף התובנות הללו ותודה למאזינים שלנו על שהצטרפתם אלינו. אנו [00:16:00] מקווים שהפרק הזה יעזור לכם לגשת לאטקסיות ספורדיות בביטחון ודיוק גדולים יותר. תודה.

ד"ר דיוויאני גארג: תודה לך אורלנדו.