סדרת אטקסיה: בדיקת אטקסיה - פנומנולוגיה, סיווג ומפת דרכים אבחונית מעשית

היום נדון בנושא, בדיקת אטקסיה, פנומנולוגיה, סיווג ומפת דרכים אבחונית מעשית. אבל תודה שהצטרפת אלינו.

ד"ר בארט ואן דה וורנבורג: היי אורלנדו, תודה שהזמנתם אותי. זה תענוג אמיתי לתרום לסדרת הפודקאסטים הזו [00:01:00] על אטקסיות.

ד"ר אורלנדו ברסוטיני: בארט, מכיוון שיש לנו צורות שונות של אטקסיות, כולל, למשל, אטקסיות צרבלריות, אטקסיות חושיות, ולפעמים שילוב של שניהם. האם תוכל לספר לנו על הגישה הקלינית שלך בדגש על בדיקת הליכה ופנומנולוגיה, בבקשה.

ד"ר בארט ואן דה וורנבורג: בוודאי. חולים רבים עם מחלת צרבלום יבחינו בקשיי הליכה כביטוי הראשון. אם רואים מטופל עם אטקסיה בהליכה, אכן, עלינו קודם כל לקבוע שמדובר למעשה באטקסיה צרבלמית, ואני חושב שאנשים חושבים לעתים קרובות על הליכה אטקסית צרבלמית כעל קשיי הליכה רחבי בסיס.

אבל זהו למעשה אלמנט פיצוי שמתחיל לפעול בהמשך המחלה. ומעניין הוא שהפנומנולוגיה של אטקסיה בהליכה [00:02:00] משתנה במהלך התקדמות המחלה. לכן, בשלבים המוקדמים מאוד, לחולים עשויה להיות ביצועי הליכה לא תקינים בלבד, ואולי צעד ראשון מהוסס מעט לאחר החזרה.

ומה שקורה אחר כך הוא למעשה לא האלמנט הרחב, אלא השונות. שונות כמילת המפתח ושונות באורך וברוחב הצעד. המטופל מתחיל לסטות מהקו הישר לשני הצדדים. ולחלקם תהיה מהירות הליכה גבוהה יחסית. וזה משהו מעניין.

אפשר גם לשחק עם ההליכה. שאלו את המטופלים אם אתם רואים את זה כדי להאט קצת או לבצע את ההליכה הטנדם קצת יותר לאט, אולי. ואז מאוחר יותר תראו את ההליכה הרחבה בועטת ואת ההליכות מאטות. ולפעמים זה שוב נוקשות של הברכיים כאלמנט פיצוי.

אז אתם רואים את הדינמיקה של אטקסיה בהליכה ככל שהמחלה מתקדמת וזה [00:03:00] שזור במאמצי הפיצוי המשתנים הללו. ובשלב הבא המטופלים יצטרכו להשתמש במכשירים תומכים, אחרת הם יפלו בגלל קשיי שיווי המשקל החמורים שלהם. ואני חושב שכפי שציינת, שעלינו לשלול מקורות נוירו-אנטומיים אחרים של אטקסיה, סיבות חושיות שעבורן נבצע בדיקה חושית מלאה ונראה מה קורה עם השער בעת סגירת העין. אתם רוצים לשלול אטקסיה מסוג חזיתי או מונח מודרני יותר, הפרעת הליכה ברמה גבוהה יותר שבה תצפו לקשיי שיווי משקל לא פרופורציונליים, לעתים קרובות גם עם שינויים קוגניטיביים. ולבסוף, אני חושב שמקור וסטיבולרי שבו מטופלים לצד תלונות כמו סחרחורת וכו', יסבלו מסטייה בהליכה בדרך כלל לצד אחד באופן עקבי.

ואז נצטרך לחפש סימנים נוספים של הצרבלום בהמשך הבדיקה. ואני חושב שרבים מאיתנו, כמומחים להפרעות תנועה [00:04:00], משקיעים זמן ומאמץ רבים בבדיקת תנועות העיניים ומחלת הצרבלום. תצפו, למשל, למצוא חוסר יציבות בקיבוע, זעזועים בגל מרובע, רדיפה מטורפת, ניסטגמוס מעורר מבט או ניסטגמוס שלילי, וסקאדות היפרמטריות.

ייתכן שתוכלו לשמוע דיסארטריה בצרבלום, סריקת דיבור, ולגלות גילוי בגפיים העליונות בצורה של דיסמטריה ורעד כוונה.

ד"ר אורלנדו ברסוטיני: ברט, נושא הסיווג של אטקסיות לפעמים לא כל כך ברור, במיוחד עבור מומחים. האם תוכל לדון קצת יותר על סיווג אטקסיות, בבקשה?

ד"ר בארט ואן דה וורנבורג: ישנם מאות מצבים שיכולים להוביל לאטקסיה ואני חושב שהיו ניסיונות רבים לסווג את האטקסיה מנקודת מבט מעשית או מחקרית. זה מתגלה כמורכב מאוד ומיושן בקלות, כמו [00:05:00]. אני עצמי משתמש במסגרת פשוטה מאוד שמנחה אותי בחשיבה ובעבודה המעשית שלי.

אז אני מפריד בין שלוש קבוצות עיקריות של אטקסיות. יש לנו אטקסיות נרכשות, יש לנו אטקסיות גנטיות, ויש לנו אטקסיות ניווניות לא גנטיות. לדוגמה, ניוון מערכתי מרובה מסוג הצרבלרי. עם זאת, אני חושב שבנוגע לאטקסיות הגנטיות, קבוצת המחקר של MDS על המינוח הגנטי של הפרעות תנועה עשתה עבודה טובה מאוד ברישום גנים של אטקסיה שאושרו.

אבל עדיין רבים מאיתנו משתמשים במונחים הישנים, למשל, SCA עבור אטקסיות דומיננטיות. אני חושב שזה מה שזה, אבל שוב, אני רוצה להתייחס למסגרת הפשוטה מאוד שלי כדרך לספק הדרכה לגבי מה שאנחנו חושבים ועושים כשאנחנו מתמודדים עם חולה אטקסיה.

ד"ר אורלנדו ברסוטיני: ברט, כמו שאמרת, יש לנו צורות שונות של אטקסיה, כולל גנטית נרכשת ולא גנטית. יש לי [00:06:00] שתי שאלות כעת, מהי מפת הדרכים האבחנתית שאתה מציע עבור צורות אטקסיה שונות אלו, ומה תהיה החשיבות של בדיקות משלימות כגון MRI של המוח, CSF וסריקת PET, כל הסיווג והזיהוי של צורות אטקסיה שונות?

ד"ר בארט ואן דה וורנבורג: כן. אורלנדו, זה כן.

כדי להתחיל עם החלק השני שלך, אולי, אני חושב שכל החקירות צריכות לשרת מטרה, ובתרחיש הזה, לנסות להגיע לאבחון עבור מטופל. אז אני לא משרת מטרות סיווג אלא אם כן זה למאמץ מחקרי. בהתאם להפרעות תנועה אחרות.

אני חושב שההיסטוריה היא באמת מפתח ואלמנטים מההיסטוריה ינחו את ההבדל שלנו בצורה אדירה. לכן דברים כמו גיל ההתחלה או קצב ההתקדמות, [00:07:00] המשפחה, היסטוריה רפואית, תרופות נוכחיות וכו', הם בעלי חשיבות עליונה. באופן כללי, אני חושב שאנחנו צריכים לזכור שגורמים נרכשים לאטקסיה הם הנפוצים ביותר.

ומה שאני משתמש בו הכי הרבה באלמנטים האלה באנמנזה הוא אולי סוג ההתקדמות, קצב ההתקדמות. אז אם זה אקוטי או תת-אקוטי, סביר להניח שהסיבה תהיה נרכשת ותבצעו MRI. תשלו תרופות, סיבות מטבוליות, תבדקו גידולים פרינאומיים או מחלות אחרות בתיווך חיסוני, תשקלו פריונים וכו'.

ההצגה המעניינת השנייה מבחינת התקדמות היא אם האטקסיה היא אפיזודית בלבד. כי אם זה המצב, אז מספר קבוצות האבחון המבדלות שיש לקחת בחשבון מוגבל מאוד, כי בדרך כלל זה יהיה או משהו אוטואימוני, למשל, נוגדנים נגד GAD או נגד CASPR2. או גנטי, [00:08:00] כמו SCA27B או 1A ואחרים.

אני חושב שהקטגוריה המאתגרת ביותר היא אטקסיה מתקדמת לאט. ושם, אם יש לכם היסטוריה משפחתית, זה יהיה מאוד מועיל ואז תוכלו לקפוץ לגנטיקה שלכם, אני מניח מיד. אבל אם לא, אתם נשארים עם אטקסיה ספוראדית ומתקדמת לאט. ואז עדיין יש לכם את ההפרש הגדול הזה שמכסה את כל שלוש הקבוצות שזה עתה דנו בהן.

ואני חושב שבתרחיש הזה, נתחיל גם עם בקשה לסריקת MRI, לשלול מחלות נרכשות ולחפש רמזים המצביעים על מצב נדיר ספציפי אולי. נבצע כמה בדיקות דם מינימליות כדי לשלול סיבות נרכשות כמו נוגדי GAD וויטמינים וכו'. ואז נעשה גם גנטיקה בקבוצה זו של אטקסיות ספורדיות, המתפתחות באיטיות.

וכאן אנחנו רוצים לוודא שיש לנו גישה לבדיקת הגנים עם הרחבות חוזרות כמנגנון המוטציה. אלו הנפוצים ביותר, [00:09:00] ואני חושב שרוב המעבדות עדיין עושות זאת כבדיקות נפרדות. אז מה שאתם מבקשים, ודאו שהמעבדה בודקת את ההרחבות החוזרות הללו.

זה ישתנה אם לכולנו תהיה גישה לריצוף ארוך טווח בעתיד. אם תוצאות החזרה שליליות, תוכלו לחפש גם גנים אחרים של אטקסיה שאינה חוזרת אם יש לכם גישה לפלטפורמות ריצוף מהדור הבא. ואם הגנים שליליים, אני חושב שהצעד הבא הוא לשקול האם למטופל שלכם עם אטקסיה ספורדית ומתקדמת לאט יכול להיות תת-סוג מוחי של MSA. ואני חושב שקריטריוני MDS משנת 2022 מועילים מאוד לבחינה, כי אני חושב שקריטריונים אלה ידריכו אתכם בבדיקה כדי לראות האם למטופל שלכם אכן יש MSA מבוסס קלינית או סביר. ואם לא, אז האבחנה הביניים הסופית שלכם תהיה אטקסיה ספורדית של מבוגרים או המונח הישן יותר, אטקסיה אידיופתית מאוחרת, ILOCA.

ואני חושב שצריך לעקוב אחר המטופלים האלה כי גנים חדשים [00:10:00] ייצאו וייתכן שיהיה שימושי לבדוק אותם שוב. אני חושב שהתגלית האחרונה יחסית של SCA27B היא דוגמה טובה לכך כי זה מסביר כעת רבים מהמטופלים שבעבר תייגנו כבעלי ILOCA. אני חושב שצריך להיות מודעים לכך שמטופלים עדיין יכולים לעבור ניתוח MSAC ויש גם סיבה לשמור עליהם במעקב.

ד"ר אורלנדו ברסוטיני: אוקיי, בארט, עכשיו יש לי אחת השאלות הקשות ביותר עבורך. בעידן החדש של טכנולוגיה ובינה מלאכותית עם בדיקות גנטיות שהופכות זמינות יותר, האם אתה חושב שלמיומנויות קליניות יהיה מקום בהערכת חולים עם... 

ד"ר בארט ואן דה וורנבורג: כן, בהחלט. שאלה קשה, אורלנדו, אבל התשובה שלי ברורה. זו כן. אני יודע שיש אנשים שמקדמים אסטרטגיה של גנוטיפ תחילה. אני עצמי לא תומך בכך. אני מאמין בכל ליבי שצריך פנוטיפ טוב, חזק ובטוח כדי להיכנס לגנטיקה. והסיבה היא שבדיקות גנטיות מובילות לעתים קרובות גם לווריאנט בעל משמעות לא ידועה.

ואם יש לך פנוטיפ לא ודאי מלכתחילה והוא עצום מהגנטיקה שלך, אז אתה בצרות. אז אני חושב שפנוטיפ טוב מלכתחילה הוא המפתח. וההיבט השני שאני רוצה להזכיר הוא מה שאנחנו מכנים פנוטיפינג הפוך. אז אם אתה מקבל תוצאה של בדיקה גנטית, אתה רוצה להיות בטוח שניתן להתאים אותה לפנוטיפ של המטופל.

מבחינה קלינית ו/או רדיולוגית. ולשם כך, באמת צריך לבצע את הבדיקה המלאה מכיוון שרבים ממצבי האטקסיה יוצגו עם מאפיינים רלוונטיים שאינם אטקסיה. חשבו על אטקסיה בתוספת נוירופתיה או ספסטיות או דיסטוניה. ומאפיינים אלה שאינם אטקסיה [00:12:00] יכולים למעשה להיות די מבחינים ולעזור לכם בתהליך הפנוטיפיזציה ההפוך הזה.

מצד שני, אני חושב שלמידת מכונה באמצעות בינה מלאכותית תהיה יד ימינו החדשה בעבודה שלנו, בעבודה הקלינית ובעבודה המדעית. כדוגמה, אנו רואים ניתוח מבוסס למידת מכונה של הפרעות בהליכה ובדיבור שיכול לכמת ולעקוב באופן אובייקטיבי אחר מצב המחלה והתקדמותה.

ואת זה אנחנו יכולים לפרוס בניסויים קליניים שמתהווים. אז בהחלט יש מקום ללמידת מכונה מבוססת בינה מלאכותית בגישת האטקסיה שלנו במרפאות, במסגרת המחקר, במה שהיא תהיה הלאה ובשיתוף עם רופאים ומדענים.

ד"ר אורלנדו ברסוטיני: אוקיי. אני מאוד שמח במיוחד על תשובתך. אנחנו מתקרבים לסוף הראיון שלנו. ועכשיו מה המסר העיקרי למאזינים שלנו [00:13:00]?

ד"ר בארט ואן דה וורנבורג: המסר העיקרי שלי הוא לשמור על הכישורים הקליניים. לבצע בדיקה נוירולוגית מלאה אצל המטופל ולהשקיע, במיוחד, בניסיון לאתר את המקור הצרבלרי של הפרעת התנועה איתה אתם מתמודדים. לשחק עם ההליכה. להיות מודע לכך שאטקסיה בהליכה היא מאפיין דינמי ולשחק עם האלמנטים המפצים.

לדוגמה, בשינוי מהירות משימת ההליכה שאתה מבקש מהמטופל לבצע. ומה שיפה, אורלנדו, אני עדיין לומד בעצמי גם כן. אז, אני משפר את איסוף ההיסטוריה הנוירולוגית שלי ומבצע בדיקות לאורך הדרך. וכדוגמה, לפני כמה שנים, הגן לתסמונת CANVAS, כלומר נוירופתיה של אטקסיה מוחית ותסמונת אפלקסיה וסטיבולרית, התגלה כהרחבה ב-RFC1. ובהתבסס על תיאורים פנוטיפיים אלה, הוספתי שאלה על שיעול כרוני להיסטוריה שלי והוספתי, היו לי [00:14:00] מבחני אימפולס לבדיקה שלי.

אז המסר השני הוא אל תפסיקו ללמוד.

ד"ר אורלנדו ברסוטיני: מושלם. תודה לך, בארט, על שיתוף התובנות הללו ותודה למאזינים שלנו על שהצטרפו אלינו. אנו מקווים שהפרק הזה יעזור לך לגשת לחולי אטקסיה עם יותר ביטחון ופרוצדורה.