ויסות התגובה החיסונית ההיקפית: מוטציות LRRK2 ו-GBA1

במחקר זה, המחברים חוקרים כיצד שתיים מהצורות הגנטיות החשובות ביותר למחלת פרקינסון משפיעות על התגובה החיסונית לסימולציה חיידקית, תוך הדגשת קשר פוטנציאלי בין גנטיקה, סביבה ודלקת במחלת פרקינסון. כיום, אני שמח מאוד שמצטרפת אליי אחת המחברות המקבילות של המאמר, רבקה וולינגס, חוקרת מאוניברסיטת אינדיאנה באינדיאנפוליס.

בקי, ברוכה הבאה לפודקאסט.

ד"ר רבקה וולינגס: תודה רבה לך על שהזמנת אותי, מישל.

ד"ר מישל מטאראצו: אז אני רוצה להתחיל מהתמונה הגדולה. זה נושא מורכב. [00:01:00] אני חושב שאנחנו רק מתחילים להבין קצת יותר על הדברים האלה ועל יחסי הגומלין בין ניוון עצבי, דלקת, תגובה חיסונית, דברים כאלה. ויש עניין גובר בתפקיד של מערכת החיסון במחלת פרקינסון בשנים האחרונות.

כעת, המחקר שלך נמצא בנקודת מפגש בין גנטיקה לאימונולוגיה. האם תוכל לספר לנו מה הניע אותך לחקור כיצד מוטציות LRRK2 ו-GBA1 משפיעות על התגובה החיסונית? ובמיוחד בהקשר של חשיפה לגורם חיצוני, במקרה זה חיידק?

ד"ר רבקה וולינגס: כן, בהחלט. אתחיל עם למה LRRK2 ו-GBA, אז עבור מאזינים שאולי לא מכירים את שני גורמי הסיכון הגנטיים הללו הקשורים למחלת פרקינסון. החלטנו לבחון את LRRK2 ו-GBA, מכיוון ש-LRRK2 היא המוטציה המשפחתית הנפוצה ביותר הקשורה למחלת פרקינסון ו-GBA היא גורם הסיכון הגנטי הנפוץ ביותר הקשור למחלת פרקינסון.

והסיבה שרצינו לבחון את שתי ההפרעות הגנטיות הללו [00:02:00] במקביל היא שיש הרבה התכנסות תפקודית בין שני החלבונים שהם מקודדים. ונראה שהם מתכנסים מאוד במערכת החיסון, גם LRRK2 וגם החלבון ש-GBA מקודד, GCase. חלבון זה מתבטא מאוד במערכת החיסון, במיוחד בתאים מיאלואידים.

ויש להם גם תפקיד פונקציונלי ביותר בביולוגיה ליזוזומלית, ואנחנו יודעים כתחום שגם LRRK2 וגם GBA מווסתים את תפקוד הליזוזומלית והמוטציות שלהם יכולות להפריע לתפקוד הליזוזומלית בנוירונים, אבל גם בהקשר של תאי חיסון בתוך המוח ומחוצה לו.

כמעבדה, מאמר זה בפרט נערך בזמן שהייתי עדיין פוסט-דוקטורנטית עם מאלו טנזי. מאז הקמתי מעבדה משלי ועכשיו היא עמיתתי, וזה מאוד מרגש. התעניינו מאוד בתפקיד של מערכת החיסון ההיקפית במחלת פרקינסון, שכן זה נהיה יותר ויותר ברור במהלך, הייתי אומר, שני העשורים האחרונים, [00:03:00] שלא רק שדלקת עצבית היא הגורם למחלת פרקינסון במובן שזה לא רק תוצר לוואי של מוות ויצירת נוירונים, אלא שזה למעשה תורם למחלה.

אבל דלקת זו אינה מוגבלת למערכת העצבים המרכזית. אנו רואים דלקת מערכתית בחולים במודלים הפרה-קליניים שלנו. ונתונים קודמים שצברנו לפני מאמר זה, בשיתוף פעולה עם אוניברסיטת סידני במעבדה של ניקולס דזמקו, מצאנו שתאי PBMC בחולים המכילים את המוטציות LRRK2 או GBA1 הללו הגיבו בצורה שונה לגירויים ביחס לתגובות החיסון שלהם ולביולוגיה הליזוזומלית שלהם.

אבל בנתונים הראשוניים האלה, הסתכלנו אולי על תגובה חיסונית פחות פיזיולוגית, כי בעצם לקחנו את ה-PBMCs האלה מחולים, ציפדנו אותם וטיפלנו בהם בציטוקינים שונים. וזו דרך מצוינת לעורר ולהפעיל את מערכת החיסון.

אבל רצינו לעבור לכמה [00:04:00] חומרים ממריצים חיסוניים בעלי רלוונטיות פיזיולוגית גבוהה יותר, במובן שרצינו חיידקים אמיתיים, וירוסים אמיתיים, ולהבין כיצד תאי מערכת החיסון של המטופלים מגיבים אליהם. כי אנחנו מאמינים שלפרקינסון יש אינטראקציה בין גן לסביבה בנוגע להתפתחות הסיכונים.

אז אנחנו רוצים שתבינו כיצד מוטציות גנטיות אלו משפיעות על התגובה החיסונית לפתוגנים סביבתיים אמיתיים שאנשים נתקלים בהם ביום-יום. אז למה דווקא פסאודומונס אירוגינוזה? למי שאולי לא יודע מה זה אירוגינוזה, מדובר בחיידק אופורטוניסטי שנמצא בדרך כלל באדמה ובמים.

זהו גם מקור גדול לזיהומים שאנשים יקבלו בבתי חולים. אין בהכרח נתונים אפידמיולוגיים המקשרים את מחלת פרקינסון לחיידק הספציפי הזה, במובן שככל שנחשפים אליו יותר, כך הסיכון לחלות בפרקינסון גבוה יותר. אבל נתונים מהמעבדות שלנו בשנים האחרונות, מצאנו שבמיוחד עם המוטציות LRRK2, אם נותנים את [00:05:00] pseudomonas aeruginosa כדי, נניח, להעריך את LRRK2 במודל עכבר פרה-קליני של מחלת פרקינסון, האופן שבו עכברים אלה ומערכת החיסון שלהם מטפלים בחיידק הזה שונה באופן מהותי מהאופן שבו אני אומר שעכבר בר מסוג שחור מגיב לחיידקים אלה. אז רצינו להבין, בסדר, האם אנחנו רואים את אלה גם אצל חולים?

ד"ר מישל מטאראצו: וואו. אז זה הרבה מידע. וזה ממש מעניין כי עבדת במעבדה שלך והמעבדה של ד"ר טנזי עבדה על מערכת החיסון בכך שנתנה את הצעד גם לא רק בהתבוננות בדלקת, אלא גם כיצד תאי החיסון מגיבים לאתגר, אתגר חיצוני ואתגר חיצוני שקיים בעולם האמיתי שלנו בחוץ. נכון? אז אני חושב שזו גישה מאוד מעניינת. ועכשיו ספר לי על הרקע. בואו נעבור למחקר עצמו. בואו נדבר על התכנון. אז כללת חולים עם מוטציות LRRK2 עם מוטציה GBA1, מחלת פרקינסון אידיופתית [00:06:00], קבוצת ביקורת בריאה.

לפני שנכנס לתוצאות, האם תוכל להסביר בקצרה כיצד נבחרו הקבוצות הללו ומה ניסית להשוות ביניהן?

ד"ר רבקה וולינגס: כן, לא, בהחלט. אז ברור שאנשים אלה שהתנדבו לתרום את תאי ה-PBMC שלהם למחקר הזה היו תואמים לפי גיל ומין. כי אנחנו יודעים שיש תגובות חיסוניות שונות בגילאים שונים וגם שונות בין גברים לנשים. תאי ה-PBMC האלה בפרט הגיעו משיתוף פעולה במימון קרן מייקל ג'יי פוקס עם רוי אלקלעי מאוניברסיטת קולומביה וגם בתל אביב. ואלישיה גארידו, שנמצאת בבית החולים הקליני של ברצלונה. אנשים אלה הגיעו במיוחד בגלל נוכחות של מוטציה LRRK2 או מוטציה GBA או אנשים עם מחלת פרקינסון ללא מוטציה ידועה.

קריטריונים מסוימים להדרה כללו אנשים שסבלו ממחלות אוטואימוניות במקביל, כי ברור שזה יהווה בלבול עצום עבור המחקר שלנו. וגם היינו צריכים להוציא אנשים שקיבלו תרופות נוגדות דלקת במרשם. כל דבר שיכול לווסת את מערכת החיסון, היינו צריכים להוציא אותם, כי ברור שזה יהווה בלבול עצום ויפגע ביכולת שלנו לפרש את הנתונים שלנו. מאמר זה הוא למעשה תוצאה של תהליך בן שש שנים שבו שיתפנו פעולה עם נוירולוגים שונים וסיפקו לחולים PBMCs, ועבדנו בשיתוף פעולה עם ניקולס דז'מקו מאוניברסיטת סידני, שם, בשלבים שונים של הפרויקט, ייעלנו את הפרוטוקול לאגירת PBMCs אלו בבנק ביולוגי, שימורם בהקפאה ולאחר מכן ניתן יהיה לשלוח אותם לאוניברסיטת פלורידה, שם היינו בזמן כתיבת המאמר הזה, או לאוניברסיטת סידני, כדי שנוכל לשחזר את ה-PBMCs הללו בהקפאה ולאחר מכן לבצע עליהם בדיקות ex vivo. וזה היה, אני מניח, צעד שמגביל את קצב המחקר עבור התחום במשך זמן רב יחסית. תאי PBMC [00:08:00] לא תמיד מצליחים לשמר אותם בהקפאה בצורה טובה, לפעמים לא ממש משמרים אותם בהקפאה בצורה טובה. היינו צריכים לייעל את הפרוטוקול הזה כדי שנוכל להפיק PBMC בהקפאה תפוקה גבוהה וכדאיות גבוהה. וזה כשלעצמו לקח כמה שנים כדי לעשות את זה נכון ולוודא שנוכל להריץ את הניסויים האלה במקביל בשני מכונים שונים ולוודא שנוכל לראות את אותם פנוטיפים, שנוכל לשכפל את הממצאים אחד של השני. אז המאמר הזה באמת היה מלאכת אהבה.

ד"ר מישל מטאראצו: כן. עכשיו, לפני שנכנס לממצאים, למה ציפית? ואולי השאלה העיקרית היא, האם ציפית לקבל את אותן תוצאות בין LRRK2 ל-GBA או איזשהו הבדל שכבר חשבת שיהיה.

ד"ר רבקה וולינגס: זו שאלה ממש טובה. לצורך הקשר עם PBMCs אלו, ציפינו אותם ואז טיפלנו בהם או עם תרכובת או עם פסאודומונס אירוגינוזה. אבל אז גם טיפלנו יחד עם תרכובות שונות שמכוונות או לתחום הקינאז LRRK2 או לתרכובת מסוימת שידועה כ[00:09:00] שמגבירה את פעילות GCase.

מכיוון שעם מוטציות GBA אלו, יש ירידה בפעילות האנזימטית של GCase שהגן GBA מקודד. אז בנוגע לטיפולים השונים הללו, ללא קשר לפנוטיפים שאנו רואים, חשבנו שהטיפולים הללו ישפרו אותם באופן ברור. ומה שציפינו לראות, דווח במאמרים קודמים. קבוצתו של מאט לבוי, שעדיין נמצאת באוניברסיטת פלורידה, כאחת הקבוצות שדיווחו על כך, מראה שמוטציות LRRK2 מסוגלות לווסת את פעילות GCase.

אז נראה כי אצל אנשים שאין להם מוטציות GBA1 אבל יש להם מוטציה LRRK2, יש גם פעילות GCase שונה אצלם. אז בהחלט יש איזשהו סוג של התכנסות וסוג של קשר בין שני החלבונים הללו, במיוחד בליזוזום. אז ציפינו לחלוטין שהטיפולים בתרופות אלו ישפרו את הפנוטיפים גם בקבוצות החולים השונות.

ד"ר מישל מטאראצו: ולפני שנגיע לתוצאות, אני אתמקד קצת בשיטות כאן כי זה מאוד מעניין. אחד הדברים [00:10:00] שראיתי הוא שכל ה-LRRK2 היו באותה מוטציה, G2019S, בעוד שב-GBA1 היו סוגים שונים של מוטציות.

האם אתה חושב שזה מרמז על שונות מסוימת גם משום שהמוטציות השונות הללו אינן מדכאות את פעילות ה-GCase באותה רמה.

ד"ר רבקה וולינגס: כן. צדקת בול. בהחלט. אז כמו שאמרת, עם המוטציות LRRK2 הצלחנו לכלול את כל נשאי G2019S. זוהי המוטציה הנפוצה יותר מבין כל המוטציות LRRK2. אז זה היה הגיוני שנוכל לכלול הרבה G2019S. לרוע המזל, כשעובדים עם אוכלוסיות חולים, צריך לעבוד עם מה שיש.

וזה היה יכול להיות נפלא אם היינו יכולים לחלק את חולי ה-GBA לפי המוטציה הספציפית שלהם. כי אתה צודק, מוטציות ה-GBA הללו אכן מפחיתות את פעילות GCase בקצב שונה. וראינו שונות רבה בחולי ה-GBA שלנו, ואנחנו חושבים שזה נובע בעיקר מהמוטציות השונות שלהם ב-GBA.

אבל לרוע המזל, עם סיום המטופלים הללו, לא היה לנו מספיק כוח כדי לדרג [00:11:00] לפי מוטציה. מחקר מתמשך לחלוטין יתמקד בזה כי אנחנו רוצים להבין. דגש גדול הן שלי והן של המעבדה של מאלו הוא לנסות להבין כיצד תגובות חיסוניות שונות אלו יכולות לתרום להטרוגניות שאנו רואים במחלת פרקינסון, במובן הקליני הזה, וגם במובן הפתולוגי.

אז אנחנו בהחלט רוצים להבין מה המוטציות השונות האלה עושות, כי אנחנו מאמינים שיהיו תגובות שונות, במיוחד במערכת החיסון בוודאות.

ד"ר מישל מטאראצו: אוקיי. אנו מצפים למחקרים נוספים שיפורסמו על ידך ועל ידך. כעת, בואו נעבור לתוצאות של מחקר זה. מה קרה כשבדקת את המוטציה של GBA1 ואת התגובה החיסונית?

ד"ר רבקה וולינגס: אנסה לקצר את הנקודות העיקריות. כי אני בטוח שאחרי שקראתם את המאמר הזה, יש הרבה ממצאים. יש לנו קבוצות שונות, טיפולים שונים, סוגי תאי חיסון שונים. אנחנו בוחנים נתונים שונים. זה מאמר צפוף מאוד בתוצאות, אז אשמור את זה לנקודות העיקריות.

אחת התצפיות הפחות מפתיעות [00:12:00] שגילינו, במיוחד לגבי תאי PBMC של פרקינסון מסוג GBA, כאשר טיפלנו בהם עם פסאודומונס אירוגינוזה, הייתה להם הפרשה מוגברת של ציטוקינים לתוך המצע. לכן, הייתה להם תגובה דלקתית מוגברת לפסאודומונס אירוגינוזה.

זה לא היה הדבר הכי מפתיע שראינו, כי יש הרבה ספרות המצביעה על כך שיש תגובה פרו-דלקתית מוגברת במחלת פרקינסון. יש דלקת מוגברת. זה יכול לתרום לדלקת העצבית ולניוון העצבי שלאחר מכן שאנו רואים במוח.

אז זה לא היה מפתיע מדי. מה שהיה קצת יותר מפתיע הוא שלא ראינו יותר מדי פנוטיפים של הפרשת ציטוקינים בחולי LRRK2. למעשה, בחלק מהציטוקינים, כמו TNF ו-IO10, הייתה כמעט ירידה בתגובה ש-LRRK2s למעשה הפרישו עם הציטוקינים שלהם. אולי אדבר על זה אחר כך כשתשאלו על ההשלכות של הממצאים [00:13:00] האלה. אז נראה ש-LRRK2 ו-GBA הגיבו בצורה שונה מאוד, וזה כשלעצמו היה מפתיע במקצת בהתחשב בעובדה שאנחנו יודעים ש-LRRK2 ו-GBA מתכנסים במסלולים דומים מאוד, אבל נראה שהם לא מגיבים בדיוק באותו אופן, לפחות לא לפסאודומונס אירוגינוזה.

אז זה כשלעצמו היה מאוד מעניין. מה שהייתה גם תוצאה לא מפתיעה במיוחד היה שהתרכובת בה השתמשנו כדי להגביר את פעילות GCase לא באמת עשתה הרבה לחולי GBA. ראינו את תגובות הציטוקינים המשתנות הללו. ראינו שינויים ב-RAB10 פוספט תלוי GBA שהוא סובסטרט קינאז של LRRK2.

אז נראה ש-GBA משנה איכשהו את פעילות LRRK2 בתאי החיסון הללו. אבל כשהפעלנו אותם עם מפעיל GCase, לא ראינו תגובה משמעותית. ואחד הדברים שאנחנו דנים בהם לגבי הסיבה שזה יכול לקרות הוא שיכולה להיות תגובה פיצוי [00:14:00] מאנזימי ליזוזומלים אחרים כדי לנטרל את העובדה שיש תפקוד לקוי של הליזוזום שנגרם על ידי פעילות GCase זו, ואז על ידי הפעלת GCase, כמעט מגיעים לאפקט תקרה. שהליזוזום כבר התחיל לפצות ולשמור על עצמו מאושר יותר. אז נוכחותו של מפעיל GCase זה לא באמת עושה הרבה.

מה שהיה באמת מעניין הוא שכאשר לקחנו את המוטציה LRRK2, PBMCs המוטנטיים של LRRK2, וטיפלנו בהם עם מפעיל GCase, ראינו למעשה מספר לא מבוטל של תגובות שונות. ראינו עלייה בביטוי MHC2 על קרום הפלזמה של תת-סוגים שונים של מונוציטים.

ולמי שאולי לא יודע על MHC2, זה הגן של העכבר, אבל HLA-DR בבני אדם. זהו קומפלקס מציג אנטיגן שמוצג על תאים מציגי אנטיגן. וראינו למעשה עלייה בכך כאשר טיפלנו ב-PBMCs נושאי מוטציות LRRK2 עם מפעיל GCase זה.

ואנחנו מדברים [00:15:00] על הסיבה שזה עשוי לקרות, בגלל העובדה שיש תפקוד לקוי של הליזוזום בחולי LRRK2, נוכחותו של מפעיל GCase הזה מפעילה את המערכת הזו ומאפשרת לאנטיגנים השונים האלה שעוברים עיבוד בליזוזום, ולאחר מכן מועברים אל קרום הפלזמה כדי להיות מוצגים לתאי T.

אנחנו חושבים שזה מניע את המערכת הזאת. אז העובדה שהצלחנו לראות את זה ב-LRRK2, אבל ל-GBA כמעט היה אפקט תקרה שלא הצלחנו לצפות בו, הייתה ממש מעניינת. כי זה מראה שיש קשר מורכב מאוד בין שני החלבונים האלה, ובמיוחד כשהם מוטנטיים, זה בהחלט דורש ניתוח נוסף כדי להבין איפה הם מדברים ומדוע פגיעה ב-LRRK2 עם מפעילי GCase עושה דבר אחד, אבל זה לא עושה את זה למוטציות GBA שיש להן פחות GCase.

זו הייתה תצפית מוזרה ואנחנו עדיין מתלבטים לגביה.

ד"ר מישל מטאראצו: כן. אני חושב שזה פותח את התחום לרעיונות חדשים ולהשערות חדשות שיפתחו פרויקטים חדשים. ולמעשה, הסברת בבירור כיצד GBA ו-LRRK2 הם מהגנים שקשורים בעיקר למחלת פרקינסון, אבל מבחינה קלינית, הם ברמה האישית בלתי ניתנים להבחנה מפרקינסון אידיופתי. אבל ברמה הקבוצתית, יש ביניהם כמה הבדלים. לדוגמה, אנחנו יודעים של-GBA יש פנוטיפ לא מוטורי שונה. LRRK2 הוא בעצם ההפך מנקודת מבט לא מוטורית, הם נוטים להצליח קצת יותר.

אז האם אתה חושב שההבדלים שאתה רואה מנקודת מבט חיסונית ודלקתית קשורים לפנוטיפ, מצד אחד. וגם לא רק שהם שונים מנקודת מבט פנומנולוגית, אלא שהם גם שונים אם מסתכלים על המוח של אנשים עם LRRK2, למשל, הם נוטים להיות בעלי כמות קטנה יותר או פחות של צבירה של אלפא סינוקלאין בהשוואה למחלת פרקינסון אידיופתית או ל-GBA-PD, שבה הסינוקלאין אמור להיות החלבון העיקרי [00:17:00] המצטבר, ואם מסתכלים על הנתונים האחרונים עם בדיקת זריעת אלפא סינוקלאין, יהיה לך אפילו מספר גבוה יותר מאשר אנשים עם מחלת פרקינסון אידיופתית ואנשים עם מוטציה ב-GBA? אז אתה חושב שהפתולוגיה והפנומנולוגיה קשורים כאן למה שאנחנו רואים בתגובה החיסונית.

ד"ר רבקה וולינגס: בהחלט. ברור שכרגע, כל מה שאני עומד לומר הוא בגדר השערה. זה ספקולטיבי, כמובן. אז מאמר נוסף שהמחבר הראשון שלו היה ד"ר ג'וליאן מארק, שהיה באותה תקופה סטודנט לתואר דוקטור במעבדה של מאלו, אותו זכיתי להדריך בהיותי פוסט-דוקטורנט אצלה.

היה לו מאמר נוסף שיצא קצת מוקדם יותר מהמאמר הזה. לא היו לנו מוטציות LRRK2 או GBA במאמר הזה. היו לנו חולי פרקינסון אידיופתיים וגם אנשים עם RBD. אז הפרעת שינה התנהגותית REM כסוג של קבוצה מקדימה. ואז קבוצת ביקורת בריאה מבחינה נוירולוגית. ועשינו פרדיגמה ניסויית דומה בניסוי הזה ב[00:18:00] ספציפית, לא השתמשנו בחיידק, השתמשנו בציטוקינים כדי לעורר את מערכת החיסון.

אבל מה שג'וליאן עשה זה שהוא ריבד את האנשים שחלו בפרקינסון, הוא ריבד אותם על סמך האם הייתה להם פרקינסון מוקדם. אז הם אובחנו בחמש השנים האחרונות, או אם הייתה להם מה שאנחנו מכנים מחלת פרקינסון בינונית. אז הם סבלו מפרקינסון במשך 10 שנים פלוס.

אז הם היו פשוט בשלב שונה של התקדמות קלינית. ומה שהוא מצא הוא, לפחות באופן שבו תאי החיסון הללו הפרישו ציטוקינים, שיש מתאם ממש טוב בין כמות הציטוקינים שיוצרה לבין ציוני UPDRS של האנשים האלה.

אז נראה היה שככל שהתפקוד החיסוני היה לקוי יותר, כך הציגו אנשים אלה יותר תסמינים קליניים מוטוריים. והאם זה נובע מהבדלים במערכת החיסון עצמה, או שזה פשוט בגלל שהם בגילאים שונים במקצת? כי ברור שהאנשים שהיו במחלת פרקינסון בינונית [00:19:00] היו מעט מבוגרים יותר, ברור שהם אלה שחלו במחלת פרקינסון מוקדמת.

האם זה היה תוצר לוואי של התקדמות מוטורית ויצירת עצבית והתקדמות מוגברת של מחלה, אשר השפיעו על מערכת החיסון? אנחנו עדיין לא לגמרי בטוחים, אבל נראה ששינויים בתגובה החיסונית אכן קשורים לפנוטיפים הקליניים שאנו צופים בהם. ואנחנו בהחלט חושבים שזה יהיה המצב גם כשאנחנו בוחנים מוטציות שונות של חולים.

אז אם יש לנו אנשים עם מוטציות GBA או LRRK2, אנחנו בהחלט צופים שנראה תגובות חיסוניות שונות מאוד בהתבסס על מצב גנטי ומצב מחלה. ואחד הפרויקטים האחרים שאנחנו הולכים להתחיל בחודשים הקרובים במעבדה שלי הוא שאנחנו מנסים להבין איך סמנים של מערכת חיסון מזדקנת, מערכת חיסון מזדקנת, נשמעים כמו דרך לא ברורה לתאר זאת, אבל בעיקרון אנחנו מאוד מתעניינים בהזדקנות חיסונית ותשישות של תאי מערכת החיסון והרעיון הזה ש[00:20:00] יש תגובה חיסונית מדוכאת המתרחשת אצל חולים מסוימים. ואנחנו הולכים לבחון את הפנוטיפים האלה במוטציות LRRK2 שונות, מוטציות GBA, מחלת פרקינסון אידיופטית, גברים לעומת נשים, כדי לנסות להבין כיצד הפנוטיפים החיסוניים השונים האלה מתואמים עם התקדמות קלינית ופתולוגית וגם להבין כיצד זה תורם להטרוגניות הזו.

ד"ר מישל מטאראצו: אוקיי, אז הרבה עבודה מתבצעת. עכשיו, אחד הדברים שהתוצאות שלך מראות הוא שמוטציה גנטית גם מעצבת את האופן שבו מערכת החיסון מגיבה לפתוגן. מה לדעתך זה אומר לנו על תפקידם של זיהומים או חשיפות סביבתיות במחלת פרקינסון?

ד"ר רבקה וולינגס: אני חושב שזה מראה שיש בהחלט אינטראקציה בין גן לסביבה, במיוחד כשמדובר במערכת החיסון במחלת פרקינסון. אני חושב ש-LRRK2 הוא דוגמה מצוינת להדגשת הנקודה שבה אנחנו יודעים שמוטציות LRRK2 אינן חודרות ב-100%.

ואנחנו יודעים שמוטציות LRRK2 [00:21:00] קשורות גם לזיהומים שונים ולמחלות דלקתיות אחרות כמו מחלת קרוהן וקוליטיס כיבית. זה נחקר היטב בתחום השחפת. אנחנו יודעים ש-LRRK2 אחראי מבחינה תפקודית על תגובות חיסוניות ותגובות לזיהומים שונים. ואני חושב שזה כשלעצמו מהווה ראיה משמעותית המצביעה על כך שיש תפקיד של זיהומים וגורמים דלקתיים סביבתיים כאלה במחלת פרקינסון.

אבל בנוסף, אני חושב שאם רק נסתכל על הנתונים האפידמיולוגיים, כמו למשל השפעת הספרדית, שבהם אנו רואים שכאשר זה התרחש, הייתה עלייה עצומה במספר האנשים שאובחנו כחולי פרקינסון בשנים שלאחר מכן, מה שמרמז על כך שהחשיפה לזיהומים כרוניים ודלקות כרוניות שבאו בעקבותיהן באמת גורמת לאנשים שכבר נמצאים בסיכון, פוטנציאלי גנטית למחלת פרקינסון, לחצות את הסף הזה ולפתח את מחלת פרקינסון ולקבל את האבחנה הקלינית.

ד"ר מישל מטאראצו: [00:22:00] נהדר. עכשיו, במבט קדימה, כבר חשפת כמה מהפרויקטים שאתה עובד עליהם לעתיד. מהן לדעתך השאלות המרכזיות הבאות שצריך להתייחס אליהן לאחר עבודה זו?

ד"ר רבקה וולינגס: לא, בהחלט. אחד הדברים שהמעבדה שלי ושל מאלו מתמקדות בהם ביותר הוא כיצד אנו מכוונים את מערכת החיסון, וגם במי, וגם מתי. הזכרתי מאמרים אחרים של ג'וליאן שבהם בדקנו אנשים עם RBD והשווינו אותם לאנשים עם מחלת פרקינסון מוקדמת או בינונית.

ומה שראינו היה כל כך מעניין וזה באמת שינה את האופן שבו אני מסתכל על דלקות במחלת פרקינסון. מה שגילינו הוא שאנשים עם RBD חוו תגובה חיסונית היפר-דלקתית מסוג זה למפעילי מערכת החיסון השונים. אבל אז, כשעברנו מ-RBD לבחינת אנשים עם פרקינסון מוקדם ופרקינסון בינוני ותגובות החיסון שלהם ל-PBMCs, זה כמעט היה סוג כזה של [00:23:00] היפר-אקטיבציה ואחריה דיכוי בשלבים כאלה, שבו יש הפעלה עצומה של מערכת החיסון ב-RBD.

אבל ככל שעוברים מ-RBD לפרקינסון מוקדם לפרקינסון בינוני, הדלקת הופכת להיות יותר ויותר מדוכאת. וזה היה מאוד מפתיע כי אנחנו חושבים שהרבה מהתחום רואה בדלקת משהו היפראקטיבי. היא מוגברת. זה משהו שצריך לדכא.

צריך לבטל את זה. זו הסיבה שהרבה מהטיפולים הקליניים שהגיעו לשלב השני של הניסויים הקליניים נקטו בגישה מדכאת ואנטי-דלקתית כזו. אבל אף אחד מהניסויים הקליניים האלה לא הניב תוצאות מבטיחות. אני חושב, וההשערה שלי מכל המעבדה שלי היא שאנחנו מסתכלים על דלקת בצורה קצת לא נכונה. נראה שבשנים המוקדמות שלפני מחלת פרקינסון, כן, מתרחשת דלקת מערכתית כרונית. ישנן תגובות חיסוניות היפר-דלקתיות פוטנציאליות. אבל דבר אחד שקורה [00:24:00] בגוף האדם, לנוכח דלקת כרונית באופן כללי. אבל אז אם משלבים את זה עם מערכת חיסון מזדקנת, שבאופן טבעי מדוכאת יותר ככל שאנו מתבגרים.

מערכת החיסון תסתגל. היא תמיד תנסה לשנות את תגובותיה שלה כדי להפסיק לפגוע במארח. כי זו העדיפות שלה, היא רוצה להגן על המארח, נכון? אז אם היא מופגזת בדלקת כרונית זו, יש היפר-אקטיבציה במשך שנים על גבי שנים, עם הזמן מערכת החיסון תסתגל ותפצה על ידי דיכוי עצמה.

וחלק גדול מהמחקר שלי הוא פוסט-דוקטורט עם מאלו שאני עובד עליו עכשיו במעבדה שלי, וזה מצביע על כך שייתכן שיש דיכוי של מערכת החיסון אצל אנשים עם פרקינסון, וכשאני אומר את זה, יש אנשים שמסתכלים עליי קצת מוזר ושואלים, למה אתה מתכוון?

זה לא מה שהתחום אומר ב-10-20 השנים האחרונות, אבל נראה שיש חוסר יכולת של מערכת החיסון של אנשים עם פרקינסון לפתור בפועל את הדלקת, וזו הבעיה. נראה שיש דלקת כרונית ברמה נמוכה בתחילת המחקר שתמיד קיימת [00:25:00], אבל אז אם פוגעים בהם בזיהום, הפעלת ציטוקינים, מה שלא יהיה האתגר החיסוני, נראה שיש כמעט חוסר יכולת להגיב ולפתור דלקת שלאחר מכן, מה שאומר שהדלקת הכרונית פשוט נשארת שם. למשך זמן רב. אז במקום לנסות לדכא מערכת חיסונית שכבר מדוכאת, הגישה של המעבדה שלי ואנחנו מנסים להבין אם זו דרך רלוונטית מבחינה טיפולית למקד אותה בפרקינסון, אבל אנחנו באמת רוצים, אני לא הולך להגיד להפעיל את מערכת החיסון, אלא לחדש את מערכת החיסון.

נסו להחזיר אותו למצב של הומאוסטזיס שבו הוא מסוגל להגיב לאתגרים חיסוניים בצורה שבה עשה זאת פעם כשהיה צעיר בהרבה, אני מניח שזו המילה המתאימה לתאר אותו.

ד"ר מישל מטאראצו: אז במקום להשתמש בשלב ההיפר-דלקת הזה כחלון לדיכוי שלו, זה להימנע מדיכוי שלו בהמשך.

ד"ר רבקה וולינגס: כן. אז זה הזמן שבו, מתי [00:26:00] אנחנו מכוונים לזה ואיך אנחנו מכוונים לזה עולה בסימן שאלה. אז הדרך שבה, וזו דרך פשטנית מדי לתאר את זה, אבל הדרך שבה אני חושב על זה בראש שלי היא אם אנחנו חושבים על מיקוד במערכת החיסון אצל אנשים הנמצאים בסיכון לפרקינסון, כלומר בשלבים הקדם-מוקדמים שבהם יש היפר-אקטיבציה שגורמת לדלקת כרונית זו.

אצל אנשים אלו, בהחלט הגיוני לנסות ולדכא את מערכת החיסון כי אנחנו רוצים להיפטר מהדלקת הכרונית הזו. אבל נראה שלפחות בהקשר של המחקר שלי, כרגע רוב המחקר שלי התמקד במוטציות LRRK2. אז האם זה רלוונטי למוטציות גנטיות אחרות או למחלת פרקינסון אידיופתית או ספורדית, אנחנו עדיין לא לגמרי בטוחים.

אבל נראה שלפחות עם המוטציות LRRK2 שאנחנו חוקרים במעבדה שלי, נראה שברגע שמחלת פרקינסון מתחילה ויש תסמינים קליניים ומקבלים את האבחנה, נראה שלמערכת החיסון יש פנוטיפ מדכא כזה.

אז פוטנציאלית, ניסיון להשתמש בגישה מדכאת [00:27:00] אנטי-דלקתית זו עם אנשים אלה לא יהיה מתאים, יהיה צורך לנסות טיפול חלופי כדי להחזיר את מערכת החיסון למצב מתפקד היטב על ידי, אני לא רוצה לומר, הגברת הפעילות. כי אתם לא רוצים להגביר את הפעילות והתמיכה במערכת החיסון שכבר אינה מתפקדת.

הנה אנחנו מתחילים. כן.

ד"ר מישל מטאראצו: אוקיי. בקי, תודה רבה. אם היית צריכה לבחור מסר אחד שהיית רוצה שמטפל או חוקר המתעניין בתחום הזה ייקח איתו מהמחקר ומהעבודה שלך, מה זה היה?

ד"ר רבקה וולינגס: אני רוצה שאנשים יבינו שמערכת החיסון ההיקפית תורמת למחלת פרקינסון. מחקרים רבים שלנו מצביעים כעת על כך שדלקת מערכתית במחלת פרקינסון ובמחלות נוירו-גנרטיביות אחרות היא הרלוונטית מבחינה אטיולוגית. לא רק דלקת עצבית בתוך מערכת העצבים המרכזית היא מתרחשת גם מחוץ למוח, מה שלדעתי פותח פתח שלם של השלכות טיפוליות פוטנציאליות.

הרבה יותר קל לפגוע במערכת החיסון מחוץ למוח [00:28:00]. במקום לנסות לפגוע במערכת החיסון שבתוך המוח. אז אם נוכל לנסות ולהבין כיצד מערכת החיסון ההיקפית תורמת למחלות אלו וכיצד נוכל פוטנציאלית לפגוע בה בהקשר של מחלה, אני חושב שזה יפתח טיפולים נגישים הרבה יותר.

ד"ר מישל מטאראצו: ובכן, בקי, תודה רבה שהצטרפת אליי היום. זה היה דיון נחמד מאוד בנושא רלוונטי מאוד, שלא הועבר ומובן כראוי. הייתי אומרת. 

ד"ר רבקה וולינגס: תודה רבה. זה היה תענוג.

ד"ר מישל מטאראצו: אוקיי, דיברנו על המאמר שפורסם בכתב העת Movement Disorders Journal, שפורסם בכתב העת בנושא "מוטציות LRRK2 ו-GBA1 המקושרות למחלת פרקינסון" ופורסמו על ידי מווסתות את התגובה החיסונית ההיקפית ל-Pseudomonas aeruginosa.

אז אני בהחלט מזמין אתכם ללכת ולהעיף מבט ותודה לכם על ההקשבה. [00:29:00] [00:30:00]